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JACS：光催化Pd-H促進的高環張力分子氫烯基化反應
來源：化學加原創 2022-11-07
導讀：近日，美國得克薩斯大學達拉斯分校的Vladimir Gevorgyan教授課題組首次報道了一種基于Pd-H物種的環張力分子光催化氫烯基化反應。該催化體系涉及區域和化學選擇性氫鈀化以及光誘導自由基烷基Heck偶聯，反應條件溫和且底物適用范圍廣，可用于復雜結構，能實現一系列高價值且可修飾的烯基化環丙烷/環丁烷的合成。
圖1. 光催化Pd-H促進的環張力分子氫烯基化反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）近年來，具有較高環張力的三/四元環化合物由于其獨特的物理和化學性質，在合成化學和生物共軛領域引起了廣泛關注。這類分子通常可作為高能量前體化合物參與反應，并且環張力的釋放是熱力學有利的。其中，雙環[1.1.0]丁烷(BCBs) A和環丙烯B表現出顯著的環張力效應，這使得它們能夠實現一些非環體系難以進行且極具挑戰性的轉化(圖2A)。在分子中引入小環體系的重要方法之一就是構建環張力分子與烯烴之間的C-C鍵。例如，Gryko課題組此前開發了一種Co-催化BCB與Michael受體的偶聯反應。Glorius、Brown和Procter等課題組分別獨立報道了BCB與烯烴的[2+2]環加成反應，用于合成雙環[2.1.1]己烷D，該環加成反應通過噻噸酮(TXT)作為能量轉移光敏劑或使用SmI2催化實現(圖2B)。然而這些催化體系都只能實現烷基化還原產物的合成，無法保留具有衍生化價值的烯烴官能團，因此亟需開發一種環丙烯等小環分子的高效烯基化反應。作者在此報道了基于Pd-H體系的環張力分子BCB和環丙烯的氫化烯基化反應，通過對高張力C-C鍵的化學選擇性和區域選擇性鈀氫化和光誘導自由基型Heck偶聯完成轉化(圖2C)。圖2. 環張力分子與烯烴的反應性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）基于前期光誘導Pd催化重氮化合物Heck偶聯的研究基礎(圖3A)，作者提出在Pd-H物種的促進下，可以從高反應性的環張力分子出發獲得所需的環烷基。如圖3B所示，作者嘗試將傳統Pd(II)的反應性與光誘導Pd(I)的生成相結合實現該轉化。由于BCB的π型中心C-C鍵和環丙烯的強張力雙鍵與烯烴偶聯底物相比，對Pd-H物種的加氫過程更具反應性，因此該過程的化學選擇性理論上能夠實現。另外，可見光誘導Pd-C鍵均裂過程將生成Pd(I)和環丁基或環丙基自由基物種，隨后烯烴捕獲此自由基并發生β-H消除即可得到烯基環丁烷和烯基環丙烷。圖3. 反應體系設計（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）作者首先以偕二氟環丙烯1a和苯乙烯2a作為模板底物，對反應條件進行優化(圖4)。實驗表明Pd(OAc)2和雙齒配體Xantphos以及單齒配體三(2-呋喃基)膦之間的組合是最佳催化體系。通過添加HOAc作為氫源，二甲基苯基硅烷(PhMe2SiH)作為活性氫轉移試劑，四丁基溴化銨(TBAB)為添加劑，能以80%的最優收率得到目標氫烯基化產物3a。控制實驗表明硅烷、Pd催化劑以及光源對于該轉化都是必不可少的。對于BCB(4a)與苯乙烯2a的氫烯基化反應，作者通過改變溶劑、氫源和添加劑等條件，也成功以較好收率獲得了目標烯基環丁烷產物。圖4. 反應條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨后，作者在優化的反應條件下系統研究了環張力底物與苯乙烯衍生物的普適性(圖5)。對于偕二氟環丙烯，芳基和雜芳基取代的底物均能兼容(3b, 3c)。各種1, 2-二取代偕二氟環丙烯均能以良好的非對映選擇性得到氫烯基化產物3d-3g。對于含有酯(4a)，酰胺(4b)和腈(4c) 的BCB底物，均能順利完成此轉化。該反應也能以分子內的方式進行，例如4d通過6-exo-trig環化能以良好的收率得到螺環丁基內酰胺產物5g。對于烯烴底物，各種取代的苯乙烯，包括甲基、甲氧基、氟、硼酸酯、胺和硫醚等都以中等至良好的產率得到相應產物3h-3q。雙取代底物也表現出良好的反應性(3r, 3s)。使用乙烯基雜芳烴為底物能得到含二氫苯并呋喃(3t)、苯并二噁烷(3u)、吡啶(3v)、嘧啶(3w)和吲哚(3x)環的烯基化二氟環丙烷產物。茚(3y)以及α-取代烯烴3z-3ab也均能適用此轉化。此外，1a與二茂鐵和雌酮的乙烯基衍生物反應能順利得到產物3ad和3ae，證明了這種光誘導氫烯基化反應在復雜環境中的適用性。圖5. 反應底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）在環丙烯底物的反應性研究中，作者還發現了一種獨特的氫烯基化/非對映選擇性重排串聯反應，可用于二氟環戊烯的合成(圖6)。初步研究結果表明，在C1，C2-位雙取代的偕二氟環丙烯底物1a和1c均能順利與烯烴2進行氫烯基化反應，并進行簡單的擴環異構化以得到環戊烯產物6。其中從茚出發可以得到三并環產物6c和6e。值得注意的是，這種重排是高度非對映選擇性的，只生成單一的順式取代環戊烯。圖6. 氫烯基化/非對映選擇性重排級聯反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）為了證明該反應的實用性，作者進行了衍生化研究以及克級規模實驗(圖7)。在標準反應條件下，反應可在1 mmol規模下反應，能以73%的收率得到目標產物3a。使用腙代替烯基底物也能順利得到含環丙基腙產物3af。對于環丙烯的氫烯基化產物，作者考察了多種衍生化反應，包括烯烴片段的環氧化、光誘導氧化、二溴化以及環丙烷片段的氫化開環等反應(3ag-3al)。圖7. 放大反應與產物衍生物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者通過一系列機理實驗闡明了該雙組分偶聯反應的機理(圖8)。首先，利用1H NMR成功監測到Pd(OAc)2、膦配體和添加劑反應體系中存在的Pd-H活性物種(?11.48 ppm)(圖8A)。在向該催化體系中加入底物BCB 4a和苯乙烯2a后，以43%的產率得到目標氫烯基化產物5a。向環丙烯1a和苯乙烯2a中直接加入預合成的氫化鈀(II)絡合物HPdCl(PPh3)2后，反應能在無任何外源添加劑的條件下順利進行(圖8B)。為了驗證反應歷程中存在的自由基轉化，作者通過在不添加苯乙烯底物條件下進行控制實驗，在該體系下得到了順式與反式比例為1.8：1的還原產物環丙烷，這表明環丙烯與Pd-H物種加成后會通過光誘導生成環丙基自由基，其可從兩個方向發生分子間氫原子轉移(HAT)分別得到順式和反式產物(圖8C)。對于該轉化中的氫源，作者分別使用AcOD和末端氘代苯乙烯進行同位素標記實驗，結果表明Br?nsted酸是形成PdH物種的主要來源(圖8D)。自由基鐘實驗和捕獲實驗都表明該轉化涉及自由基歷程(圖8E)。最后，作者還研究了氫烯基化/非對映選擇性重排串聯反應的可能機理(圖8F)。如上所述，1，2-二苯基環丙烯1b與苯乙烯2a之間的反應能得到環戊烯產物6b。作者推測該串聯反應可能是通過乙烯基環丙烷中間體E進行。為了驗證這一假設，作者將底物1b與α-甲基苯乙烯2d進行反應，但只生成了單一的烯丙基環丙烷產物3ao。通過將分離的β-非取代的乙烯基環丙烷3a重新進行加熱反應，發現需要升高溫度(150 °C)才能誘導其擴環，而β-苯基取代的烯基二氟環丙烷E可能是由于具有較低的活化勢壘，能夠在室溫下發生自發重排。圖8. 機理實驗（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）基于上述研究，作者提出了一種可能的反應機理(圖9)。首先Pd(0)與HX前體發生氧化加成，形成具有催化活性的H-Pd(II)-X物種(X=Br-或I-)。隨后，PdH與環丙烯的雙鍵或BCB的π型中心C-C鍵發生區域和化學選擇性遷移插入，得到烷基–Pd(II)-X絡合物A或A′。隨后在光誘導下發生Pd-C鍵均裂生成關鍵的Pd(I)環丁基或環丙基自由基物種B或B′，后者與烯烴發生加成得到自由基中間體C或C′。最后發生β-H消除給出氫烯基化產物3或5，同時生成的H-Pd(II)-X絡合物返回催化循環。圖9. 可能的反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）Vladimir Gevorgyan課題組首次報道了Pd-催化環張力分子的光誘導氫烯基化反應，可用于烯基化環丁烷和環丙烷的合成。該催化體系結合了傳統的Pd-H反應模式和光誘導自由基轉化，反應條件溫和，具有優異的官能團兼容性，且可用于復雜分子的后期功能化。克級規模實驗和眾多產物衍生化反應也證明了該反應廣闊的應用前景。這種溫和的方法將在合成中得到廣泛的應用，并將激發新的轉化的發展。
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