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（圖片來源：Nat. Catal.）

手性環(huán)狀胺是一類重要的化學(xué)骨架，廣泛存在于許多天然產(chǎn)物、生物活性分子以及藥物中，在美國FDA批準(zhǔn)的藥物中，大約60%含有N-雜環(huán)，其中哌啶母核最為常見 (Fig. 1a)。在過去的二十年里，吡啶類的不對稱氫化已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，主要有兩種方法：一種是中性吡啶的還原，而另一種使用活化的吡啶鹽作為底物(Fig. 1b)。雖然，不對稱氫化可以成功的合成手性哌啶化合物，但是這些方法具有一定的底物局限性和需要較高的氫氣壓力以及特殊的手性配體。此外，盡管氟和哌啶在藥物中非常重要，但沒有已知的催化劑能夠?qū)崿F(xiàn)普通氟吡啶或氟吡啶鹽的不對稱氫化，可能是由于加氫脫氟副反應(yīng)的發(fā)生。因此，作者發(fā)展了一種不同于之前的氫化方法，稱之為不對稱還原轉(zhuǎn)氨反應(yīng)：手性胺轉(zhuǎn)移到吡啶環(huán)中，取代母體吡啶中的氮原子，同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)物哌啶的手性構(gòu)建，其中轉(zhuǎn)氨誘導(dǎo)作用是通過銠催化與甲酸的轉(zhuǎn)移氫化實(shí)現(xiàn)的(Fig. 1c)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

肖建良教授課題組長期致力于不對稱氫化反應(yīng)研究。他們之前的工作中使用甲酸/三乙胺混合物作為氫源，[RhCp*Cl₂]₂和碘化鉀原位產(chǎn)生催化劑，催化N-芐基吡啶鎓鹽的轉(zhuǎn)移氫化實(shí)現(xiàn)了哌啶衍生物的合成(Fig. 2a)。考慮到體系中胺的性質(zhì)可能會影響到不對稱轉(zhuǎn)移氫化的對映選擇性，接下來，作者試圖引入手性胺，通過非共價(jià)相互作用營造手性環(huán)境并原位誘導(dǎo)該類反應(yīng)的對映選擇性的產(chǎn)生。令他們驚奇的是，當(dāng)使用R(+)-α-甲基芐胺作為手性胺源替換三乙胺時(shí)，可以中等收率得到單一構(gòu)型的手性胺源嵌合的化合物1，結(jié)果表明新的手性環(huán)境形成具有高的對映選擇性。作者對1進(jìn)一步脫芐基以及Boc保護(hù)，可以得到96% ee的產(chǎn)物1a，值得注意的是，產(chǎn)物的ee值隨著所使用手性胺的光學(xué)純度而變化，當(dāng)PEA為99% ee值時(shí)，產(chǎn)物1a的ee值高達(dá)98% (Fig. 2b).

（圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最終得到1 mol% [RhCp*Cl₂]₂作為催化劑，甲酸作為氫源，CH₂Cl₂/H₂O (15:1)作為混合溶劑，40 ℃反應(yīng)22h，為最佳反應(yīng)條件。首先，作者對吡啶鹽2-位不同種類取代基進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物都具有中等到良好的收率以及優(yōu)異的非對映選擇性。與之前氫化方法相比，該方法可以很好地兼容可能被還原的官能團(tuán)，比如，鹵素(5，6，12和13)，酮(7)，氰基(9)、硝基(10)和酯基(11和27)。特別值得注意的是，該反應(yīng)還可以兼容多官能團(tuán)的化合物，例如化療藥物維莫德吉(14)，以及雜環(huán)取代基，如吡啶、呋喃和噻吩(17、18、19和20)。同樣值得注意的是，該反應(yīng)同樣可以兼容位阻相對較小的烷基取代基(21-23)，以及烷基上各種官能團(tuán)(26-29)，并高效得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物(Fig. 3)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

作者對不同種類的手性以及非手性胺源進(jìn)行了考察，該方法可以單一步驟合成各種帶有環(huán)狀和非環(huán)狀N-烷基哌啶類化合物(31-48)。值得注意的是，一些單胺生物堿包括，D-苯丙氨酸乙酯(37)，(R)-1-Boc-3-氨基哌啶(38)，烯丙胺(40)和色胺(48)，都可以很好地嵌合到產(chǎn)物中(Fig. 4)。作者觀察到產(chǎn)物37和38的非對映異構(gòu)體，這可能是因?yàn)樵趯τ硡^(qū)分能力方面進(jìn)攻性手性胺的要比PEA弱。值得注意的是，將胺的量降低到1當(dāng)量是也是可行的(38, 46-48)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

由于氟的原子半徑小且電負(fù)性高，氟在藥物發(fā)現(xiàn)中起到至關(guān)重要的作用。因此，作者把目光轉(zhuǎn)移到含氟吡啶底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以以良好的產(chǎn)率合成手性氟化哌啶衍生物(Fig. 5)。然而，帶有吸電子共軛基團(tuán)的底物活性相對較低(53、55、61和62)。值得注意的是，2,3-，2,5-二取代的吡啶鹽，可以得到優(yōu)異的順式產(chǎn)物。同樣的，體系中一些可能被還原的官能團(tuán)，包括鹵化物(50-52、65、68、69和73)、氰基(53)、硝基(55)、酮(61)、酯(62)和烯烴(63)都能很好的兼容。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了考察該反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了克級制備，從廉價(jià)的原料開始，經(jīng)過三步反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)十幾克規(guī)模 (R)- (?)-毒芹堿鹽酸鹽75的合成， 同樣該反應(yīng)也很容易地合成具有生物活性的(+)-去氫毒芹堿 (Fig. 6a)。值得注意的是，作者使用¹⁵N標(biāo)記的芐胺作為底物，可以以75%的產(chǎn)率合成¹⁵N標(biāo)記的(-)-毒芹堿77(Fig. 6b)。除此之外，作者也對復(fù)雜藥物分子(維莫德吉、匹美諾芬)進(jìn)行了后期修飾，并以一鍋兩步中等收率得到目標(biāo)產(chǎn)物78,79(Fig. 6c)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了進(jìn)一步驗(yàn)證該反應(yīng)的反應(yīng)規(guī)模，作者進(jìn)行了幾百克規(guī)模的制備(Fig. 7)，并都可以以較高的收率以及優(yōu)異的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。

（圖片來源：Nat. Catal.）

根據(jù)該課題組之前的研究以及前人的報(bào)道，作者提出該反應(yīng)可能通過從銠氫物種的1,4-加成開始，連續(xù)三次氫化加成和質(zhì)子化過程(Fig. 8a)，并得到氘代實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。通過上述¹⁵N標(biāo)記以及胺手性保持實(shí)驗(yàn)，作者斷定反應(yīng)中發(fā)生胺交換過程。為了驗(yàn)證胺交換發(fā)生的具體步驟，作者合成了兩個(gè)可能的反應(yīng)中間體b，c，首先在乙酸換成甲酸的非還原條件下，作者發(fā)現(xiàn)原料a和兩種中間體都不能發(fā)生胺交換，于是排除了Zincke 類型的機(jī)理；其次，作者在還原的條件下，發(fā)現(xiàn)中間體b和c同樣無法實(shí)現(xiàn)胺交換。由于原料吡啶鹽a沒有發(fā)生胺交換，作者可以斷定胺交換必須通過由起始物形成的二氫吡啶中間體產(chǎn)生(Fig. 8b)。

基于上述的實(shí)驗(yàn)，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(Fig. 8c)。體系中的水捕獲二氫吡啶離子是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，這導(dǎo)致二氫吡啶的開環(huán)并最終通過酸輔助水解釋放乙胺分子，開環(huán)產(chǎn)物與PEA縮合，接著閉環(huán)和還原，生成最終目標(biāo)產(chǎn)物。

（圖片來源：Nat. Catal.）