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（圖片來源：Nat. Catal.）

手性環狀胺是一類重要的化學骨架，廣泛存在于許多天然產物、生物活性分子以及藥物中，在美國FDA批準的藥物中，大約60%含有N-雜環，其中哌啶母核最為常見 (Fig. 1a)。在過去的二十年里，吡啶類的不對稱氫化已經取得了很大進展，主要有兩種方法：一種是中性吡啶的還原，而另一種使用活化的吡啶鹽作為底物(Fig. 1b)。雖然，不對稱氫化可以成功的合成手性哌啶化合物，但是這些方法具有一定的底物局限性和需要較高的氫氣壓力以及特殊的手性配體。此外，盡管氟和哌啶在藥物中非常重要，但沒有已知的催化劑能夠實現普通氟吡啶或氟吡啶鹽的不對稱氫化，可能是由于加氫脫氟副反應的發生。因此，作者發展了一種不同于之前的氫化方法，稱之為不對稱還原轉氨反應：手性胺轉移到吡啶環中，取代母體吡啶中的氮原子，同時誘導產物哌啶的手性構建，其中轉氨誘導作用是通過銠催化與甲酸的轉移氫化實現的(Fig. 1c)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

肖建良教授課題組長期致力于不對稱氫化反應研究。他們之前的工作中使用甲酸/三乙胺混合物作為氫源，[RhCp*Cl₂]₂和碘化鉀原位產生催化劑，催化N-芐基吡啶鎓鹽的轉移氫化實現了哌啶衍生物的合成(Fig. 2a)?？紤]到體系中胺的性質可能會影響到不對稱轉移氫化的對映選擇性，接下來，作者試圖引入手性胺，通過非共價相互作用營造手性環境并原位誘導該類反應的對映選擇性的產生。令他們驚奇的是，當使用R(+)-α-甲基芐胺作為手性胺源替換三乙胺時，可以中等收率得到單一構型的手性胺源嵌合的化合物1，結果表明新的手性環境形成具有高的對映選擇性。作者對1進一步脫芐基以及Boc保護，可以得到96% ee的產物1a，值得注意的是，產物的ee值隨著所使用手性胺的光學純度而變化，當PEA為99% ee值時，產物1a的ee值高達98% (Fig. 2b).

（圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者對反應條件進行優化，最終得到1 mol% [RhCp*Cl₂]₂作為催化劑，甲酸作為氫源，CH₂Cl₂/H₂O (15:1)作為混合溶劑，40 ℃反應22h，為最佳反應條件。首先，作者對吡啶鹽2-位不同種類取代基進行了考察，發現產物都具有中等到良好的收率以及優異的非對映選擇性。與之前氫化方法相比，該方法可以很好地兼容可能被還原的官能團，比如，鹵素(5，6，12和13)，酮(7)，氰基(9)、硝基(10)和酯基(11和27)。特別值得注意的是，該反應還可以兼容多官能團的化合物，例如化療藥物維莫德吉(14)，以及雜環取代基，如吡啶、呋喃和噻吩(17、18、19和20)。同樣值得注意的是，該反應同樣可以兼容位阻相對較小的烷基取代基(21-23)，以及烷基上各種官能團(26-29)，并高效得到單一構型的產物(Fig. 3)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

作者對不同種類的手性以及非手性胺源進行了考察，該方法可以單一步驟合成各種帶有環狀和非環狀N-烷基哌啶類化合物(31-48)。值得注意的是，一些單胺生物堿包括，D-苯丙氨酸乙酯(37)，(R)-1-Boc-3-氨基哌啶(38)，烯丙胺(40)和色胺(48)，都可以很好地嵌合到產物中(Fig. 4)。作者觀察到產物37和38的非對映異構體，這可能是因為在對映區分能力方面進攻性手性胺的要比PEA弱。值得注意的是，將胺的量降低到1當量是也是可行的(38, 46-48)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

由于氟的原子半徑小且電負性高，氟在藥物發現中起到至關重要的作用。因此，作者把目光轉移到含氟吡啶底物，在標準條件下可以以良好的產率合成手性氟化哌啶衍生物(Fig. 5)。然而，帶有吸電子共軛基團的底物活性相對較低(53、55、61和62)。值得注意的是，2,3-，2,5-二取代的吡啶鹽，可以得到優異的順式產物。同樣的，體系中一些可能被還原的官能團，包括鹵化物(50-52、65、68、69和73)、氰基(53)、硝基(55)、酮(61)、酯(62)和烯烴(63)都能很好的兼容。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了考察該反應的應用價值，作者進行了克級制備，從廉價的原料開始，經過三步反應可以實現十幾克規模 (R)- (?)-毒芹堿鹽酸鹽75的合成， 同樣該反應也很容易地合成具有生物活性的(+)-去氫毒芹堿 (Fig. 6a)。值得注意的是，作者使用¹⁵N標記的芐胺作為底物，可以以75%的產率合成¹⁵N標記的(-)-毒芹堿77(Fig. 6b)。除此之外，作者也對復雜藥物分子(維莫德吉、匹美諾芬)進行了后期修飾，并以一鍋兩步中等收率得到目標產物78,79(Fig. 6c)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了進一步驗證該反應的反應規模，作者進行了幾百克規模的制備(Fig. 7)，并都可以以較高的收率以及優異的對映選擇性得到目標產物。

（圖片來源：Nat. Catal.）

根據該課題組之前的研究以及前人的報道，作者提出該反應可能通過從銠氫物種的1,4-加成開始，連續三次氫化加成和質子化過程(Fig. 8a)，并得到氘代實驗驗證。通過上述¹⁵N標記以及胺手性保持實驗，作者斷定反應中發生胺交換過程。為了驗證胺交換發生的具體步驟，作者合成了兩個可能的反應中間體b，c，首先在乙酸換成甲酸的非還原條件下，作者發現原料a和兩種中間體都不能發生胺交換，于是排除了Zincke 類型的機理；其次，作者在還原的條件下，發現中間體b和c同樣無法實現胺交換。由于原料吡啶鹽a沒有發生胺交換，作者可以斷定胺交換必須通過由起始物形成的二氫吡啶中間體產生(Fig. 8b)。

基于上述的實驗，作者提出了可能的反應機理(Fig. 8c)。體系中的水捕獲二氫吡啶離子是反應的關鍵步驟，這導致二氫吡啶的開環并最終通過酸輔助水解釋放乙胺分子，開環產物與PEA縮合，接著閉環和還原，生成最終目標產物。

（圖片來源：Nat. Catal.）