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圖1 不對稱炔烯丙基取代反應

傳統的烯丙基取代和炔丙基取代反應已經獲得了深入的研究，往往被用于構筑含有一個不飽和鍵的手性片段。何智濤課題組前期在該領域取得了一些研究成果 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285-7291.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.)。該課題組進一步思考，將兩種反應產物結合起來的炔烯丙基取代反應，就可以獲得同時含有兩種不飽和鍵的手性片段，那么通過定向操控轉化這兩種不飽和鍵，就有望獲得更大的轉化空間和應用潛力。但目前來說該領域關注較少。這可能是由于此類反應需要同時面臨反應中的立體、區域和對映選擇性控制的難題。為彌補這一研究領域的短缺，何智濤團隊發展了一種遠程炔丙基取代的策略，即離去基團位于炔基遠端，中間借助雙鍵的電子傳遞效應，實現銅催化下遠端離去基團的脫除，并調控親核試劑的取代位點，從而獲得了一系列的手性 1,4-烯炔片段。

該反應體系可以用于分子間或分子內的不對稱轉化過程，且對氮親核試劑、氧親核試劑和碳親核試劑均有很好的兼容性。特別是，該反應能在溫和的條件下兼容水和空氣，且能夠進行克級制備。這對于過渡金屬催化的不對稱轉化來說是極為少見的，也體現出該反應體系潛在的應用價值。該反應體系還能夠用于解決一些傳統的炔丙基取代中的一些轉化難題，包括烯基取代的炔丙基取代反應的選擇性難以控制的問題。最終該團隊可以實現“炔丙基取代+脫羧炔丙基取代+炔烯丙基取代+脫羧炔烯丙基取代”的歸一化轉化。

圖2 反應條件

隨后，作者對反應機理進行了探索。通過Cu(I) 和Cu(II) 的絡合物單晶結構，作者發現二者采用了不同的配位模式，即前者是雙核雙配體，后者是單核雙配體。這也符合了所觀察到的非線性效應關系。KIE實現揭示了炔基銅的形成是較容易進行的過程。進一步的動力學研究揭示了反應對一價銅催化劑是二級反應，但對親核試劑和 1,3-底物均為零級反應。由此推斷了如下所示的可能的機理過程。

圖3 反應機理推測

上述工作主要由研究生馬江山和陸漢瑀完成。該研究得到了林國強院士課題組的大力支持！感謝國家自然科學基金委、上海市科委、中科院、上海有機所以及天然產物有機合成化學重點實驗室的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44160-022-00176-4

參考資料：http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202211/t20221101_6543023.html