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Small Methods：上海藥物所李亞平團隊膽固醇代謝調控納米粒改善腫瘤光動力-免疫治療效果

來源：中國科學院上海藥物研究所      2022-11-02
導讀：?2022年10月28日，上海藥物所李亞平團隊在Small Methods上發表了題為“Blocking cholesterol metabolism with tumor-penetrable nanovesicles to improve photodynamic cancer immunotherapy”的研究成果。該研究開發了一種基質金屬蛋白酶（MMP-2）響應的促滲透納米粒，通過促進藥物瘤內滲透，同步調控CTLs和腫瘤細胞的膽固醇代謝行為，改善CTLs功能，協同增強光動力-免疫治療抗腫瘤效果。
光動力療法（PDT）介導的免疫激活作用使其兼具腫瘤免疫治療的效果。然而，PDT免疫療效的發揮受到腫瘤浸潤的細胞毒性T細胞（CTLs）功能和狀態的影響。改善腫瘤免疫抑制性微環境，有效激活并增強CTLs的功能，有望提高PDT的抗腫瘤免疫治療效果。膽固醇代謝途徑干預CTLs和腫瘤細胞的功能，通過調控膽固醇代謝，有望增強CTLs功能，提高抗腫瘤療效。

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該研究制備了脂質納米囊泡共包載MMP-2酶敏促滲肽修飾的光敏劑PPa和膽固醇酯化酶抑制劑阿伐麥布，在進行PDT的同時干預膽固醇代謝以提高療效。該遞藥系統具有以下特點：（1）納米粒在血液循環中保持穩定，通過EPR效應被動蓄積至腫瘤部位，在腫瘤高表達的MMP-2作用下，促滲肽iRGD從納米粒中響應釋放，促進阿伐麥布在瘤內的深部滲透；（2）被腫瘤細胞攝取后，PPa介導的PDT誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡（ICD），進而激活抗腫瘤免疫應答；（3）阿伐麥布被釋放后可以同時抑制腫瘤浸潤性 CD8+ T細胞和腫瘤細胞的膽固醇代謝，恢復T細胞的功能，抑制腫瘤細胞遷移，使腫瘤細胞處于有效的免疫監視，協同PDT激活的免疫應答殺傷腫瘤。與單獨PDT相比，基于該遞藥系統的聯合治療策略在黑色素瘤模型中展現出更強的抗腫瘤效果。該研究提出了通過調控膽固醇代謝通路提高光動力免疫治療效果的新思路。
膽固醇調控納米粒的構建及其作用分子模式
上海藥物所李亞平研究員、王當歌副研究員為本文的共同通訊作者，博士生劉曉琛為本文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中科院青促會和上海市科學技術委員會等項目的資助。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/smtd.202200898
參考資料：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202211/t20221101_6542523.htm

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