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硫和氟是藥物分子中主要的組成元素之一。含硫藥物可用于治療細菌感染、糖尿病、癌癥、艾滋病和許多其它臨床疾病。含氟生物活性化合物的有益藥代動力學特性包括高代謝穩定性、通常低極性和可能改變藥物的酸堿性質。因此，既含硫又含氟的藥物將會越來越多。

目前，人們對二氟甲基硫醇和三氟甲基硫醚類藥物的應用非常感興趣?？紤]到-CF₃在修飾藥物的極性、溶解度和代謝穩定性方面具有優異的性能，同時構建-CF₃和含硫基團是一種具有復雜生物活性和精細藥代動力學特性的現代藥物設計方法。C-S鍵和C-F鍵的構建一直是合成化學的熱點話題，對于它們的手性控制更是重中之重。作者提出了一個含-CF₃的手性硫化合物的不對稱合成方法。該方法可通過烯丙基α-CF₃硼酸的硫代官能團化來實現。

盡管已經有報道說鈀可以催化烯丙基硫化并用于合成手性烯丙基硫化物。但當α-CF₃存在時，硼酸基團會與Pd在-CF₃的α位形成M-L鍵，進而發生β-F消除。因此，必須避免在碳立體中心上積累負電荷。于是，作者選擇了通過Lewis堿穩定的硫氮離子作為硫化試劑。該方法可高效合成各種芳基、烷基和三氟甲基硫醚，具有較高的選擇性。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者以1a-Bpin和2a為模型底物進行了條件篩選。最終確定最佳條件為在Tf₂NH作為酸且Ph₂Se作為催化劑時，可以在-20 ℃的條件下以81%的產率與98%/100%的ee/es得到目標產物。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在上述最佳反應條件下進行了底物拓展，發現反應具有極好的官能團耐受性。用芐基(1b)取代烷基 (1a)并不會改變反應的結果。1c中的-Cl可以保持較高的非對映性和位點選擇性，但ee下降到88%。1d的酯基在反應中不受影響，使3d具有很高的選擇性，為后續反應提供了兩個可能的位點。苯酞酰亞胺衍生物1e可以轉化為3e，它包含了藥物設計的所有6個主要元素，有很大的機會進行進一步的不對稱轉化，這個過程還可以檢測到α-SCF₃產物的生成，X-射線衍射法可以確定晶體3e的絕對構型為(S)?？紤]到結構的相似性和反應條件，作者在此基礎上，初步確定了其它硫化產物的構型。作者預測在環己基(1f)被苯基(1g)取代的情況下，1f具有很高的非對映和對映選擇性。然而，由于烯丙基重排破壞了1g的共軛體系，預計反應性和位點選擇性會降低。實際上，在原本條件下雖然可以得到3g但收率很低，如果將催化劑改為(p-OMePh)₂Se，用MsOH作為活化劑，可以53%的產率得到3g。作者還試圖獲得3g的類似物，但得到的是一系列混合物，可能是烯丙基硼酸在該反應條件下不穩定所致。另外，在標準條件下，帶有大位阻叔丁基的化合物1h可以64%的產率得到產物3h且反應的對映選擇性、非對映選擇性和位點選擇性均很好，這說明大位阻的烯基取代基并不影響反應的選擇性。

二氟甲基硫醇的合成與修飾是現代藥物設計中一顆冉冉升起的新星。-SF₂H是羥基和硫醇官能團的生物等排體，而基于Lewis堿催化的不對稱親電二氟甲基硫化反應尚未見報道，手性-SCF₂R的合成也無先例。上述不對稱三氟甲基硫化反應的成功啟發作者將同樣的概念拓展到極具挑戰性的二氟甲基硫化反應。在這類反應中，作者使用了由Billard課題組之前報道的苯胺基二氟甲基化試劑2b-c，并使用了更富電子的(p-OMePh)₂Se催化劑以使反應更高效。此外，還需要過量的酸添加劑來抑制苯胺的親核胺化。脂肪族烯丙基硼酸衍生物1a可以得到完全經過烯丙基重排反應的手性SCF₂COOEt產物4a，該反應產率良好(60%)，具有顯著的立體、非對映和區域選擇性。對于芐基和環己基烯丙基硼酸底物1b和1f來說，雖然它們的產率略低，但具有很高的選擇性。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

考慮到硒催化烯丙基硼酸的轉化通常具有良好的收率和非常高的選擇性，作者試圖將這一概念擴展到其它硫化反應。有機硫氰酸酯很容易轉化為各種含硫藥物中間體，但很少有方法可以實現它的不對稱合成。作者使用SCN轉移試劑2d在(p-OMePh)₂Se存在下實現了烯丙基硫氰化反應。作者還研究了芳基硫代反應，但其區域選擇性明顯低于其它缺電子硫基團(-SCF₃、-SCF₂R或-SCN)。此外，作者還發現類似的溴化反應和氯化反應同樣可以進行，但是氟化反應和碘化反應的結果復雜，無法分離出單一的目標產物。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述結果和文獻報道，作者提出如下反應機理。首先，Ph₂Se和2a反應生成硒氮離子8。隨后，8與1反應生成硫氮離子9，其中硫和硼酸酯中氧原子的相互作用基決定了該中間體的穩定性，又決定了反應的立體選擇性。由于1e立體中心的絕對構型為(S)，說明生成雙鍵前硫鎓離子與-CF₃處于反位。隨后。親核試劑(PhSO₂)₂NH的加入導致了去硼開環反應的發生，并經過反式消除得到目標產物3。

圖5. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）