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檸檬苦素類天然產物是一種萜類天然產物，具有廣泛的結構多樣性，通常經過骨架氧化和重排產生（圖1）。許多檸檬苦素天然產物具有顯著的生物活性，比如Epoxyazadiradione可以抑制Tau蛋白的聚集，Deoxygedunin可以引發TrkB蛋白激動，Gedunin (1)可以抑制HSP90抗體蛋白等。目前的生源合成假說認為檸檬苦素類天然產物是從角鯊烯轉化而來。角鯊烯轉化為2,3-Oxidosequalene (5)的過程已經被化學家闡明，但對于其它結構更為復雜的檸檬苦素類天然產物的生源轉化途徑還有待進一步的研究證明，這也限制了具有更好生理活性或更復雜結構的檸檬苦素類天然產物的合成。

圖1. 代表性的檸檬苦素及已知的部分生源途徑（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如下（圖2），作者計劃通過具有D環的片段8與具有A，B環的片段7的偶聯構建C環，從而得到目標天然產物Gedunin (1)。7則可以從Sclareolide (9)，經酶催化的C-3位選擇性氧化轉化而來。片段7與8已經具備了Gedunin (1)中的絕大部分手性中心，僅需要通過構建C環建立兩個新的手性中心便可以構建Gedunin (1)的全部手性中心。該逆合成路線，通過兩個高度官能團化的片段7與8來進行匯聚式合成，使得合成上更加的高效。

圖2. 逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

對于Sclareolide (9)的C-3位選擇性氧化已經有所報道，但是對于本合成工作，如果對9直接進行C-3位的氧化處理，后續得到的C-3位羥基則需要在后續合成中進行保護，為了避免官能團的保護操作，作者決定對烯酮11進行C-3位的選擇性氧化。但是這一策略也是存在一定的風險的，因為已知P450酶是可以催化烯酮片段環氧化的，所以采取P450酶對11進行氧化時，很可能會發生烯酮片段環氧化的副反應。但是新的化學往往就在風險中誕生。作者選擇先對Sclareolide (9)的環戊內酯片段先進行轉化（圖3）。首先通過MeLi對內酯的加成在C-12位生成甲基酮，隨后通過Baeyer?Villiger氧化將甲基酮轉化為醋酸酯，再將C-8位叔醇消除為末端雙鍵得到化合物10，再經臭氧化和消除OAc，以3步29%的收率得到了烯酮11。隨后作者篩選了各種P450_BM3酶對11的C-3位進行氧化嘗試。使用不同的酶時目標C-3位氧化產物7與烯酮環氧化產物12的比例不盡相同。酶氧化的效率和化學選擇性可以通過對酶活性部位的丙氨酸片段調整而改變。最終發現當使用MERO1 L437A酶進行氧化時，可以得到68%的7，這一結果也展現了酶催化氧化的高選擇性及廣泛應用前景。

另一片段8的可以通過4步轉化合成，合成關鍵在于構建C-13位的季碳手性中心。采取Krische的方法，呋喃醇13與環氧14在Ir催化劑15的催化作用下可以以大于95%的收率，大于50:1的dr值得到具有C-13位季碳手性中心的化合物16。隨后引入丙烯酸酯片段得到17，經Hoveyda-Grubbs II催化劑條件下的RCM反應得到18，最后碘代，以三步42%的收率得到了片段8。

圖3. 片段7與8的制備（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯酮7與碘代物8可以在Luche條件下（Zn，CuI，超聲）偶聯，以93%的收率得到19。C-8位羰基發生Wittig反應，引入末端雙鍵，再通過DMP氧化仲醇，以兩步90%的收率得到20。在SeO₂作用下，20的C-7位的亞甲基發生烯丙位氧化，得到烯丙醇中間體，隨后在Fe(acac)₃與PhSiH₃的作用下發生氫轉移的Giese加成，以兩步83%的收率得到了單一構型的環合產物21。后續在對A環及D環去飽和度，即構建不飽和酮及酯時遇到了一定的困難，當使用MOM對C-7位的OH進行保護時，作者使用PhSeCl、PhSeBr或Mukaiyama試劑時，僅發生了A環的脫氫反應，且轉化率低。最終作者發現當使用TMS對羥基進行保護，同時將酮轉化為烯醇硅醚，將內酯轉化為酯烯醇硅醚，隨后使用Pd(OAc)₂作為催化劑，氧氣作為氧化劑順利的實現了A環及D環的脫氫，得到了不飽和酮和不飽和酯片段，并隨后使用醋酸酐將C-7位羥基轉化為了OAc，3步73%的總收率得到了23。最后在m-CPBA的作用下，選擇性氧化了C-14，C-15位雙鍵，以13步最長線性步驟，5.5%的總收率得到了目標天然產物Gedunin (1)。

圖4. Gedunin (1)的合成路線（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）