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（圖片來源：Nat. Catal.）

對映體富集的三取代和四取代立體中心，特別是那些與芳烴或烯烴直接相連的立體中心，廣泛存在于天然產物和藥物中（Fig. 1a）。而此類立體中心所連接原子的空間排列往往決定了分子的整體形狀，并影響其生物功能或毒性。由于不同的對映異構體可能會具有截然不同的活性，因此利用不對稱催化實現其單一異構體的高效合成在制藥和農業化學研究中是極其重要的。

過渡金屬催化含碳官能團與前手性碳-碳π體系的對映選擇性多組分偶聯是提升分子復雜性和構建立體中心的有效手段。特別是遵循馬氏規則的1,2-氫碳官能團化過程，其可以精準的在烯烴的兩個碳原子上實現C-C鍵和C-H鍵的構建。而當使用手性金屬催化劑參與反應時則可以有效控制手性中心的立體化學。基于此，有機化學們發展了鈀催化的還原Heck類型反應，從而實現C(sp²)-C(sp³)的構建。近些年，廉價金屬催化烯烴的對映選擇性官能團化過程受到了廣泛關注并得到了一定的發展（Fig. 1b）。其中包括烯烴的氫-官能團化和雙官能團化過程。盡管此領域已經取得了一定的進展，但仍具有一定的局限性。若想實現兩個不同碳單元對烯烴的選擇性加成則需要避免兩種偶聯試劑之間的競爭偶聯以及烷基金屬中間體的β-H消除過程。因此利用簡單易得的烯烴作為起始原料，在不需要導向基團的協助下，利用廉價金屬催化直接實現其對映選擇性碳-官能團化過程具有重要意義。最近，中科院上海有機所施世良課題組與新加坡國立大學許民瑜（Ming Joo Koh）課題組發展了NHC-Ni(0)催化體系，利用三氟甲磺酸酯作為碳源和烷氧基堿金屬作為氫源，實現了多樣烯烴和1,3-二烯烴的1,2-氫芳基化和1,2-氫烯基化反應。此外，當使用有機金屬試劑替代烷氧基堿金屬試劑后還可以高效實現烯烴的雙碳官能團化反應。此轉化可以以良好的區域選擇性和高對映選擇性實現烯烴的碳-鎳化過程，隨后實現C-Ni鍵的轉化，為對映體富集的的三取代或四取代立體中心的構建提供了有效的方法（Fig. 1c）。

 （圖片來源：Nat. Catal.）

由于之前發展的催化體系過度依賴手性雙齒N、P配體的使用而缺乏一定的通用性。為了規避這一問題，作者選擇設計一個新的反應體系，即利用地球上含量豐富的有機鎳(0)作為催化劑，大位阻的手性氮雜環卡賓（NHC）作為配體來實現轉化（Fig. 2a）。作者認為反應起始于NHC-Ni(0)與C(sp²)親電試劑反應得到手性芳基（烯基）鎳物種V。隨后V經歷與π鍵的區域選擇性和對映選擇性的碳-鎳化過程得到中間體VI（而不是VII），從而盡量減少配體和烯烴取代基之間不利的空間相互作用。作者認為NHC較強的給電子性以及較大的立體位阻可以有效穩定中間體V并提供合適的手性環境來誘導不飽和鍵的高效立體選擇性插入過程。接下來VI通過烷氧基配體取代以及氫轉移得到中間體IX。最后IX通過還原消除得到目標氫官能團化產物。

從機理上講，此反應中碳-鎳化/氫轉移的順序與文獻報道的方法（Fig. 1b）在兩個方面有所不同：1）由于C-C鍵形成在C-H鍵形成之前，因此中間體V到VI的區域選擇性結果很大程度受立體效應調控；2）由于立體化學結果已經在碳-鎳化過程中建立，因此通過對中間體VI中的C-Ni鍵官能團化（并非氫化）可以實現烯烴的雙官能團化反應，這在金屬氫物種啟動的催化體系中是不能實現的。

為了驗證Fig. 2a中作者提出的假設，作者以苯乙烯6作為模板底物對反應進行嘗試并進行條件篩選。作者發現當使用芳基三氟甲磺酸酯7（3.0 equiv）作為碳親電試劑，異丙醇鈉（5.0 equiv）作為氫源，Ni(cod)₂（10 mol%），L1（10 mol%），NaO^tBu（20 mol%）甲苯中40^oC反應16小時可以以95%的產率得到目標加合物8（r.r. > 98:2; e.r. = 98:2）。此外，產物8的絕對構型通過單晶衍射得到確認（Fig. 2b）。控制實驗表明過量的異丙醇鈉是抑制反應中的競爭的Heck反應途徑的關鍵，因此最大限度避免了烯烴副產物9的生成。此外，通過消旋的反式烯基環丙烷10與11在標準條件下反應可以以71%的產率得到目標加合物12（r.r. = 95:5），僅觀察到極少的環丙烷開環產物。由此表明此反應是不可能起始于氫鎳化過程或自由基物種的（Fig. 2c）。

 （圖片來源：Nat. Catal.）

隨后，作者對所建立反應體系的通用性進行考察（Fig. 3）。首先，作者對一系列官能團化的烯烴或1,3-二烯的兼容性進行探索。實驗結果表明，此反應體系可以兼容一系列具有較大立體位阻的1,1-二取代烯烴，并通過氫-芳基化反應過程實現了具有四取代立體中心的產物13-29的合成，且可以實現良好的區域選擇性和非對映選擇性控制。這與目前已經發展出的催化體系對大立體位阻的1,1-二取代烯烴不兼容形成鮮明的對比（Fig. 3a）。此轉化可以兼容硅醚（14，17）、胺（15）、雜環（18，23，24）、不同電性的苯環（19-22）以及烯烴（26）等多樣官能團。此外，環外烯烴也可以順利實現轉化，以73%的產率得到相應的氫-芳基化產物25，但是對映選擇性相對較低（e.r. = 84:16）。值得注意的是，利用此方法還可以實現氘代甲基（CH₂D, CHD₂, CD₃）取代的藥物類似骨架的合成（27-29）。

此外，單取代烯烴與1,3-二烯烴也可以兼容此轉化，以良好產率和對映選擇性實現一系列三取代立體中心的構建（Fig. 3b）。具有不同電性的芳基（30-38）或雜芳基乙烯（39-42）均可順利實現此氫-芳基化過程。應用此方法還可以實現N1L蛋白質拮抗劑43和雌酮衍生物38的合成。值得注意的是，產物38中的羰基可以很好的兼容，且產物的構型主要受到手性催化劑的立體化學所控制。此外，此轉化中的烯烴還可以擴展到雜原子取代的烯烴，從而實現一系列氧、氮、硅官能團化立體中心的構建（44-50）。

與之前報道的催化體系不同的是，利用此方法可以分別實現芳基1,3-二烯（51-63）和烷基1,3-二烯（64-66）的端位C=C鍵的氫-芳基化過程，且具有良好的區域選擇性和對映選擇性。因此，利用此方法可以實現抗癌藥物4及其氘代類似物5結構中的烯丙基芳烴骨架的構建。環狀內烯可以順利實現轉化以68%的產率得到產物67，但是對映選擇性相對較低（e.r. = 84:16）。遺憾的是，非環內烯反應較差，僅可以得到<10%的目標產物。

 （圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者對碳親電試劑的適用范圍進行探索（Fig. 4）。實驗結果表明，不同電性取代的芳基三氟甲磺酸酯（68-82）以及烯基三氟甲磺酸酯（83-94）均可以作為碳親電試劑參與氫-芳基化（烯基化）過程，從而實現三取代或四取代手性中心的構建（Fig. 4a, 4b）。其中包括雜芳基、C(sp²)-Br、C(sp²)-Cl等官能團均可以兼容。最后，作者嘗試使用有機金屬親核試劑來替代異丙醇鈉來實現烯烴的雙碳官能團化（Fig. 4c）。實驗結果表明，一系列sp²-或sp³-雜化的有機鎂和有機鋅化合物可以作為有效的親核試劑，以良好的區域選擇性和對映選擇性實現芳基烯烴和芳基（烷基）1,3-二烯的雙碳官能團化過程，得到產物95-106。

 （圖片來源：Nat. Catal.）