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在藥物化學領域，環丁烷是一種非常重要并廣泛存在的分子骨架，因此在藥物發現過程中，它們的合成變得越來越重要。而這其中，光促[2+2]環加成反應策略是制備環丁烷的最有效方法。盡管已有很多有效的[2+2]合成方法報道，比如非催化方法、光敏方法等，但絕大多數[2+2]光促環加成依賴于使用具有擴展 π 共軛體系的活化烯烴（圖 1A）。目前Kochi-Salomon 反應是唯一已知的可以使用未活化烯烴進行光促 [2+2] 環加成的反應（圖 1B）。但自從40多年前被發現以來，該反應基本上處于未開發狀態，很多局限仍然需要克服，比如：使用的Cu(I) 催化劑對空氣和對水分敏感，底物范圍非常局限，位阻大的烯烴收率低等。近日，Yoon課題組報道了一個重要的突破：他們開發了一類高效的Cu(I) 催化劑（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3989.）（圖 1B），可以使用多取代的烯烴作為原料合成環丁烷骨架。然而這一方法在底物官能團耐受性方面存在很大的局限性，比如，該反應不能兼容路易斯堿性胺和酰胺。雖然他們可以通過預先在胺類底物上安裝保護基（圖 1B），但保護基的安裝與脫除限制了反應的效率。考慮到路易斯堿性胺和酰胺這一類官能團在藥物結構中的廣泛存在（圖 1C），作者認為非常有必要開發一種直接有效的合成方法來構建含胺環丁烷分子骨架。在本文中，作者開發了一種簡單高效的反應策略來合成含胺環丁烷，重要的是，該條件下可使用未活化的烯烴作為原料（圖 1D）。

圖1：研究背景 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在本文中，作者首先使用N-甲基二烯丙基胺為模型底物，對反應條件進行了篩選，得到的最佳條件是：使用N-甲基二烯丙基胺為底物，水作為唯一溶劑，CuSO₄作為催化劑，一當量硫酸作為添加物，在室溫條件下高效合成環丁烷分子。反應條件雖然非常簡單，但卻很好的解決了路易斯堿性胺的兼容性問題和Cu(I) 催化劑的不穩定性問題。首先，硫酸與水的組合成功將不穩定的胺轉變成更穩定的銨鹽，同時解決了銨鹽在有機溶劑中溶解性差的問題；其次，Cu(II) 催化劑的使用成功解決了Cu(I) 催化劑的不穩定性問題。這里作者仍然認為使用的Cu(II) 催化劑會在反應體系中原位生成有活性的Cu(I)催化劑。但目前尚不清楚，Cu(II) 催化劑是如何在反應體系中原位生成Cu(I)催化劑的。

圖2：底物范圍 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在得到最優反應條件后，作者進一步探索了該反應的底物適用性 （圖2）。他們首先使用取代N,N-二烯丙基胺作為底物。甲基和一級, 二級和三級烷基取代的N,N-二烯丙基胺底物都可以高收率的生成環化產物（2a-2d），第三個烯丙基的存在不干擾該反應的正常進行（2e）。醚和醇類官能團也可以很好的兼容（2f-2g)。使用較溫和的醋酸來替換硫酸，也可以使用對酸敏感的二甲基縮醛 (2h-2j)作為原料。該反應條件在酯的存在下也能很好地生成環丁烷（2k）。在之前報道的Cu(I) 催化的[2+2]環加成條件中，酰胺是不能兼容的官能團。但在本文條件下，作者發現酰胺取代的 N,N-二烯丙基胺作為底物可以高收率生成環化產物（2l）。作為N,N-二烯丙基胺的衍生物（2m），作者發現胺在其它位置仍然可以得到很高的產率和優異的非對映選擇性。此外，未保護的二級和一級胺也可以很好的兼容（2n-2w）。作者發現有空間位阻的環丁烷也可以以良好的收率得到，包括含有鄰位季碳 (2s) 的環丁烷， 衍生自環狀烯烴（2t，2w）的稠環丁烷和外消旋芳樟胺（2u）的環化產物。

圖3：合成應用 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者探究了含胺環丁烷的潛在應用價值（圖3A）。官能團化的吡咯烷是許多藥物中的重要組成部分。因此，科學家們通常將它們的雙環類似物：具有吡咯烷稠合環丙烷或吡咯烷稠合環戊烷作為吡咯烷和哌啶的替代品。然而吡咯烷稠合環丁烷因為缺乏有效的合成途徑，卻很少被探索。在這篇報道中，作者能夠克級規模的合成吡咯烷稠合環丁烷分子2n，并隨后對2n實現了多種高效的衍生化改造。首先作者使用2n合成了α-芳基化產物3 （48%收率）；其次，由于眾多藥物含有tropane骨架，作者隨后設計了5步合成路線，以2n為重要中間體，合成了新的環丁烷稠合tropane骨架類似物（化合物12，圖3B），5步合成路線總收率25%，最后，作者又利用2n為親核試劑，通過一步反應，以定量收率合成了新型的氟喹諾酮類抗生素類似物（化合物14）。為了進一步證明本文方法的應用價值，作者使用溶劑乙腈為起始原料，通過精心設計的6步合成路線，以36%的總收率迅速組裝合成了雙環gabapentin類似物 （化合物16）。