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《自然》子刊發(fā)表武大學(xué)者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療研究成果

來源:武漢大學(xué)      2022-10-26
導(dǎo)讀:一種名為AAV.CPP.16的腺相關(guān)病毒變體,能夠有效通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障,遞送藥物至大腦與脊髓,有效治療患有惡性膠質(zhì)瘤的實驗小鼠和食蟹猴。近期,武漢大學(xué)人民醫(yī)院(湖北省人民醫(yī)院)神經(jīng)精神醫(yī)院學(xué)者發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》的一項突破性研究成果,為基因治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供重要的新型工具,將人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療向前推進了一大步,也進一步奠定該院在全國神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
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10月10日,國際著名期刊《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》雜志(Nature Biomedical Engineering,影響因子29.234)在線發(fā)表了研究論文《在嚙齒類和靈長類動物中增強血腦屏障滲透的腺相關(guān)病毒血清型9的變體》“Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates”。該研究通過篩選發(fā)現(xiàn)了AAV.CPP.16能夠有效通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障,并遞送藥物至大腦與脊髓,并在小鼠惡性膠質(zhì)瘤模型中充分證明了該載體的治療功效。
論文共同第一作者王峻,武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師,長期從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和血管病的基礎(chǔ)研究和臨床診治工作。2018年受國家留學(xué)基金委、武漢大學(xué)人民醫(yī)院青年人才出國培養(yǎng)計劃資助,赴哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布列根婦女醫(yī)院神經(jīng)外科貝峰峰教授團隊參與研究。
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王峻介紹,基因治療(gene therapy)是指將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞,通過糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病達到治療目的,未來在腫瘤、血管病、遺傳性疾病等的治療領(lǐng)域?qū)⒂袕V泛的應(yīng)用前景。腺相關(guān)病毒(AAV)是一種小型病毒,目前是體內(nèi)基因治療遞送的主要平臺,可以通過基因替代、基因沉默、基因編輯或表達外源性抗體等多種策略,實現(xiàn)疾病的一次性治療。2019年5月,美國FDA批準(zhǔn)首個使用靜脈注射AAV9載體的基因治療藥物Zolgensma,用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥的兒童患者。
研究人員在基因治療的研究中證實,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)遞送效率較低,是阻礙AAV9介導(dǎo)的CNS基因治療發(fā)展的重要瓶頸。王峻介紹,血腦屏障是排列在大腦的血管壁上一層緊密堆積的細(xì)胞,能阻止毒素、病原體和大分子物質(zhì)進入大腦,是機體為保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)而進化形成的一個重要屏障。遺憾的是,它同樣也是阻礙基因治療藥物進入中樞神經(jīng)的主要障礙。如何突破血腦屏障遞送目的基因,是目前神經(jīng)系統(tǒng)基因治療的主要難題。
《在嚙齒類和靈長類動物中增強血腦屏障滲透的腺相關(guān)病毒血清型9的變體》的研究中,王峻等研究者們用合理化設(shè)計方法,對AAV 9野生血清型衣殼上的細(xì)胞穿透肽(CCP)進行改造,篩選出具有高度血腦屏障穿透性的腺相關(guān)病毒變體AAV.CPP.16。這種AAV變體可以快速穿過血腦屏障,甚至可通過靜脈注射,在CNS中形成高效、廣泛的感染和表達。
動物實驗中,通過在不同品系小鼠、幼年及成年食蟹猴的動物模型中注射攜帶目的基因的AAV.CPP.16,證實與其它AAV變體相比,AAV.CPP.16跨越血腦屏障的傳輸效率顯著提高,且在靈長類食蟹猴CNS中也能實現(xiàn)目的基因的高效、安全表達。這是目前世界上對AAV變體研究的重大突破,將中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療手段向前推進了一大步。
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同時,王峻等研究者們還設(shè)計了搭載表達PD-L1(程序性死亡配體-1)的矢量化單鏈可變片段抗體以及血凝素(HA)蛋白基因的AAV CPP.16-aPD-L1-HA,通過靜脈注射到可發(fā)熒光的GL261膠質(zhì)瘤模型小鼠體內(nèi)。26天左右,空白對照組小鼠全部死亡,而進行基因治療組的8只中的6只健康存活了超過100天。
研究人員對這些存活的小鼠再次進行了腦內(nèi)種瘤并重新設(shè)置對照組。對照組小鼠也全部在4周內(nèi)死亡,而這些經(jīng)過基因治療的小鼠一直到第200天(相當(dāng)于人類年齡60-70歲)仍健康生存。后期研究人員通過對存活小鼠的腦組織進行病檢發(fā)現(xiàn),在種植腫瘤的區(qū)域僅存在瘢痕樣組織,沒有可識別的腫瘤細(xì)胞,這意味著這一組小鼠的腦膠質(zhì)瘤得到了一次性治愈。而在另一種GBM1694膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型小鼠也獲得了較延長對照組近50%的生存時間。
上述研究成果表明,利用AAV CPP.16作為載體的基因藥物具有持久、有效的抗腫瘤作用,未來這些研究成果將進一步向臨床應(yīng)用方向深入。
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論文通訊作者貝峰峰教授,多年來一直致力于神經(jīng)突觸損傷、基因藥物開發(fā)的研究。他表示,這一研究成果讓成功轉(zhuǎn)化AAV遞送藥物通過人類血腦屏障更近了一步。也表明AAV可以作為一個有效的系統(tǒng)性藥物遞送工具,用于對抗膠質(zhì)瘤或者其他有需求的中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)院神經(jīng)外科是國家臨床重點建設(shè)專科,研究團隊陣容強大、實力雄厚,擁有陳謙學(xué)教授、劉仁忠教授、陳治標(biāo)教授、簡志宏教授等神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和腦血管疾病研究領(lǐng)域的知名專家。團隊成員主持國家自然科學(xué)基金項目及省部級項目40余項,已在Nature Biomedical EngineeringAdvanced Functional MaterialsBioactive MaterialsSmallTheranosticsJournal of NanobiotechnologyClinical and Translational Medicine等國際知名期刊發(fā)表200余篇論著,主編、主譯及參編專著10余部,獲湖北省科技進步獎一等獎1項、二等獎3項、三等獎2項。
據(jù)悉,武漢大學(xué)人民醫(yī)院深入貫徹落實國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略與健康中國戰(zhàn)略部署,把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置,高度重視以科技創(chuàng)新推動人民健康事業(yè)發(fā)展。醫(yī)院以器官和系統(tǒng)為中心,最大化整合利用“王牌+王牌”的醫(yī)療資源,實現(xiàn)了學(xué)科“內(nèi)外兼修”與“強強聯(lián)合”,成立心血管醫(yī)院、神經(jīng)精神醫(yī)院、眼耳鼻喉醫(yī)院、消化醫(yī)院、泌尿腎科醫(yī)院等5大“院中院”,向人民群眾提供更加優(yōu)質(zhì)、高效、精準(zhǔn)、便捷的“一站式”集成健康醫(yī)療服務(wù)的同時,以機制創(chuàng)新不斷激發(fā)科技創(chuàng)新活力,為攻關(guān)迫切需要解決的臨床難題持續(xù)貢獻智慧力量。


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