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《自然》子刊發表武大學者中樞神經系統疾病基因治療研究成果

來源：武漢大學      2022-10-26
導讀：一種名為AAV.CPP.16的腺相關病毒變體，能夠有效通過中樞神經系統的血腦屏障，遞送藥物至大腦與脊髓，有效治療患有惡性膠質瘤的實驗小鼠和食蟹猴。近期，武漢大學人民醫院（湖北省人民醫院）神經精神醫院學者發表于《自然-生物醫學工程》的一項突破性研究成果，為基因治療中樞神經系統疾病提供重要的新型工具，將人類中樞神經系統疾病的基因治療向前推進了一大步，也進一步奠定該院在全國神經系統疾病研究領域的領先地位。
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10月10日，國際著名期刊《自然-生物醫學工程》雜志（Nature Biomedical Engineering，影響因子29.234）在線發表了研究論文《在嚙齒類和靈長類動物中增強血腦屏障滲透的腺相關病毒血清型9的變體》“Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates”。該研究通過篩選發現了AAV.CPP.16能夠有效通過中樞神經系統的血腦屏障，并遞送藥物至大腦與脊髓，并在小鼠惡性膠質瘤模型中充分證明了該載體的治療功效。
論文共同第一作者王峻，武漢大學人民醫院神經精神醫院神經外科副主任醫師，長期從事中樞神經系統腫瘤和血管病的基礎研究和臨床診治工作。2018年受國家留學基金委、武漢大學人民醫院青年人才出國培養計劃資助，赴哈佛大學醫學院布列根婦女醫院神經外科貝峰峰教授團隊參與研究。
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王峻介紹，基因治療（gene therapy）是指將外源正常基因導入靶細胞，通過糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊∵_到治療目的，未來在腫瘤、血管病、遺傳性疾病等的治療領域將有廣泛的應用前景。腺相關病毒（AAV）是一種小型病毒，目前是體內基因治療遞送的主要平臺，可以通過基因替代、基因沉默、基因編輯或表達外源性抗體等多種策略，實現疾病的一次性治療。2019年5月，美國FDA批準首個使用靜脈注射AAV9載體的基因治療藥物Zolgensma，用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥的兒童患者。
研究人員在基因治療的研究中證實，中樞神經系統(CNS)遞送效率較低，是阻礙AAV9介導的CNS基因治療發展的重要瓶頸。王峻介紹，血腦屏障是排列在大腦的血管壁上一層緊密堆積的細胞，能阻止毒素、病原體和大分子物質進入大腦，是機體為保護中樞神經系統而進化形成的一個重要屏障。遺憾的是，它同樣也是阻礙基因治療藥物進入中樞神經的主要障礙。如何突破血腦屏障遞送目的基因，是目前神經系統基因治療的主要難題。
《在嚙齒類和靈長類動物中增強血腦屏障滲透的腺相關病毒血清型9的變體》的研究中，王峻等研究者們用合理化設計方法，對AAV 9野生血清型衣殼上的細胞穿透肽（CCP）進行改造，篩選出具有高度血腦屏障穿透性的腺相關病毒變體AAV.CPP.16。這種AAV變體可以快速穿過血腦屏障，甚至可通過靜脈注射，在CNS中形成高效、廣泛的感染和表達。
動物實驗中，通過在不同品系小鼠、幼年及成年食蟹猴的動物模型中注射攜帶目的基因的AAV.CPP.16，證實與其它AAV變體相比，AAV.CPP.16跨越血腦屏障的傳輸效率顯著提高，且在靈長類食蟹猴CNS中也能實現目的基因的高效、安全表達。這是目前世界上對AAV變體研究的重大突破，將中樞神經系統疾病基因治療手段向前推進了一大步。
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同時，王峻等研究者們還設計了搭載表達PD-L1（程序性死亡配體-1）的矢量化單鏈可變片段抗體以及血凝素（HA）蛋白基因的AAV CPP.16-aPD-L1-HA，通過靜脈注射到可發熒光的GL261膠質瘤模型小鼠體內。26天左右，空白對照組小鼠全部死亡，而進行基因治療組的8只中的6只健康存活了超過100天。
研究人員對這些存活的小鼠再次進行了腦內種瘤并重新設置對照組。對照組小鼠也全部在4周內死亡，而這些經過基因治療的小鼠一直到第200天（相當于人類年齡60-70歲）仍健康生存。后期研究人員通過對存活小鼠的腦組織進行病檢發現，在種植腫瘤的區域僅存在瘢痕樣組織，沒有可識別的腫瘤細胞，這意味著這一組小鼠的腦膠質瘤得到了一次性治愈。而在另一種GBM1694膠質母細胞瘤模型小鼠也獲得了較延長對照組近50%的生存時間。
上述研究成果表明，利用AAV CPP.16作為載體的基因藥物具有持久、有效的抗腫瘤作用，未來這些研究成果將進一步向臨床應用方向深入。
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論文通訊作者貝峰峰教授，多年來一直致力于神經突觸損傷、基因藥物開發的研究。他表示，這一研究成果讓成功轉化AAV遞送藥物通過人類血腦屏障更近了一步。也表明AAV可以作為一個有效的系統性藥物遞送工具，用于對抗膠質瘤或者其他有需求的中樞神經系統類疾病。
武漢大學人民醫院神經精神醫院神經外科是國家臨床重點建設?？?，研究團隊陣容強大、實力雄厚，擁有陳謙學教授、劉仁忠教授、陳治標教授、簡志宏教授等神經系統惡性腫瘤和腦血管疾病研究領域的知名專家。團隊成員主持國家自然科學基金項目及省部級項目40余項，已在Nature Biomedical Engineering、Advanced Functional Materials，Bioactive Materials，Small，Theranostics，Journal of Nanobiotechnology，Clinical and Translational Medicine等國際知名期刊發表200余篇論著，主編、主譯及參編專著10余部，獲湖北省科技進步獎一等獎1項、二等獎3項、三等獎2項。
據悉，武漢大學人民醫院深入貫徹落實國家創新驅動發展戰略與健康中國戰略部署，把保障人民健康放在優先發展的戰略位置，高度重視以科技創新推動人民健康事業發展。醫院以器官和系統為中心，最大化整合利用“王牌+王牌”的醫療資源，實現了學科“內外兼修”與“強強聯合”，成立心血管醫院、神經精神醫院、眼耳鼻喉醫院、消化醫院、泌尿腎科醫院等5大“院中院”，向人民群眾提供更加優質、高效、精準、便捷的“一站式”集成健康醫療服務的同時，以機制創新不斷激發科技創新活力，為攻關迫切需要解決的臨床難題持續貢獻智慧力量。


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