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圖1. 光/鎳協同催化氮雜環丙烷與縮醛C(sp³)- C(sp³)偶聯（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

使用兩種不同碳親電試劑進行選擇性交叉偶聯，已成為構建C-C鍵的重要策略。近年來，鎳催化(擬)鹵代物的C(sp³)-C(sp²)交叉親電偶聯取得了眾多進展(圖2A)。機理研究表明這些鎳催化還原偶聯反應的交叉選擇性主要依賴于兩種親電底物的雜化形式和電性差異，從而產生不同活化機制。然而，對于兩種反應性只有細微差異的C(sp³)親電底物，如何實現其選擇性交叉偶聯依然沒有通用的解決方案。最近在這一領域，使用鎳或銅催化，通過化學計量還原劑或電化學條件實現交叉還原偶聯取得了一定進展，這些方法通常依賴于底物的當量比、(擬)鹵代物的差異或碳中心的空間位阻效應差異來實現選擇性。光催化氧化還原可以實現兩種烷基偶聯底物的獨立活化機制，目前已成為控制其選擇性偶聯的有效策略。

氮雜環丙烷已被人們廣泛用作交叉偶聯反應中的C(sp³)親電試劑，前期的一些工作表明，通過氮雜環丙烷參與的偶聯反應可以獲得多取代乙胺產物，這是藥物化學中重要的含氮片段。一些金屬親核試劑，如有機鋅和有機硼試劑已被用于與氮雜環丙烷進行交叉偶聯，用于構建C(sp³)-C(sp²)鍵和C(sp³)-C(sp³)鍵。作者此前也發展了使用化學計量還原劑或光催化還原體系用于氮雜環丙烷與芳基碘化物的交叉親電偶聯(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5688)。與其它交叉偶聯反應一樣，這些方法也是通過偶聯底物的差異性實現其選擇性。然而，由于烷基鹵代物和氮雜環丙烷在鎳催化還原偶聯中相似的反應性，無法直接發展兩者的選擇性交叉親電偶聯 (圖2B)。基于此，作者提出可以使用與氮雜環丙烷氧化加成的活化模式不同的烷基偶聯底物進行C(sp³)-C(sp³)選擇性偶聯。

在前期的研究基礎上，作者報道了一種氧化還原中性鎳/光協同催化氮雜環丙烷的烷基化反應 (圖2C)。該方法能實現一系列β-取代磺酰胺類化合物的合成，這些化合物此前無法通過傳統的涉及氮雜環丙烷的交叉偶聯反應獲得。該反應中，苯甲醛二烷基縮醛是另一C(sp³)偶聯底物，其在氧化過程中通過C(sp³)-O鍵斷裂實現活化，這與氮雜環丙烷的活化模式正交。這種相互獨立的活化機制可以實現兩種底物反應速率的靈活調控，以最易于改變的反應參數(如光強度)實現交叉選擇性。

圖2. C(sp³)前體的親電偶聯與光催化偶聯（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-(4-氟苯基)-1-(對甲苯磺酰基)氮雜環丙烷(1a)和苯甲醛二甲基縮醛(2a)作為交叉偶聯前體進行反應條件優化。作者基于此前開發的方法，探索了以鹵化物鹽作為氫原子轉移(HAT)過程中的鹵素自由基前體。當使用2.5 mol% Ni(cod)₂、5 mol% NH₄Br (E^1/2[Br^–/Br·] = + 0.80 V vs SCE, DCE溶液中)以及2 mol% Ir[dF(Me)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(IrII/IrIII* = + 0.97 V vs SCE, MeCN溶液中)，在25 °C 下，使用427 nm 藍光照射，能以22% 的產率獲得所需交叉偶聯產物3a。通過對縮醛的當量、溴源、鎳催化劑以及溫度等反應參數進行詳細優化，最終發現以NiBr₂·glyme為催化劑，LiBr為溴源，使用2.4當量的縮醛為底物時能以82%的最優收率得到產物3a。

圖3. 反應條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先在優化的反應條件下研究了使用苯甲醛二甲基縮醛作為甲基化試劑與各種氮雜環丙烷反應的底物適用范圍。如圖4所示，眾多苯基取代氮雜環丙烷均適用于此反應。含缺電子基底物如p-CF₃ (3b)與p-CN (3c)分別以77%和50%的產率得到β-甲基化磺酰胺產物。芳環上取代的苯基氮雜環丙烷 (3d) 以及帶有給電子基如p-t-Bu (3e) 和p-OPh (3f) 的底物也能以良好的產率得到甲基化產物。該反應對芳環上的空間位阻效應不敏感，3g能以59%的產率獲得。芳基 (3h-3k)、芐基 (3l，3m) 和烷基磺酰胺，如甲磺酰胺 (3n) 和環丙基磺酰胺(2o)，均能順利完成此轉化。未取代的氮雜環丙烷也分別以75%和76%的產率得到氘甲基和甲基化產物3p和3q。而脂肪族氮雜環丙烷在標準反應條件下或延長反應時間均不能以較好的收率得到產物3r。

隨后，作者進一步探索了縮醛底物的適用范圍。氘甲基 (3s) 以及一些其它非活化烷基，如乙基 (3t)、正丙基 (3u)、正戊基 (3v)、異戊基 (3w)以及含剛性骨架乙基 (3x)，能以49-83% 的產率得到目標烷基化產物。此外，β-取代的烷基底物如新戊基 (3y) 也適用于此反應。值得注意的是，亞甲基環丁基能以51% 的產率得到 3z，其中直接交叉偶聯產物3z1和自由基開環末端烯烴產物3z2比例為3：1。一些含氮烷基，如鄰苯二甲酰亞胺(3aa) 和哌啶(3ab)，含醚 (3ac)和硅烷基 (3ad) 的烷基偶聯底物也能以良好的收率完成此轉化。

在此前有關Negishi偶聯反應的報道中，氮雜環丙烷與仲烷基之間的偶聯是難以發生的。而在此反應中，作者使用5, 5′-二氟-2, 2′-聯吡啶代替dtbbpy作為配體，則成功實現了氮雜環丙烷與仲烷基底物之間的交叉偶聯。環狀和非環狀仲烷基均能完成此反應 (3ae-3ag)，當使用異丙基縮醛作為偶聯底物時，能得到支鏈和直鏈丙基比例為1:1.5的混合交叉偶聯產物(3ah)。

圖4. 底物普適性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

當使用一些含活性C-H鍵的常見溶劑作為該反應的溶劑時，作者發現氮雜環丙烷會直接發生溶劑分子C(sp³)-H的烷基化。例如，使用甲苯和THF作為烷基化試劑，而非使用芐基醇或四氫呋喃醇，能分別以50%和66%的產率得到3aj和3ak (圖5)。

圖5. 氮雜環丙烷對C(sp³)-H的插入實現烷基化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此前的研究已經證實了氮雜環丙烷可以對Ni(0)進行氧化加成，由此得到的Ni(II)氮雜金屬環被認為是涉及氮雜環丙烷交叉偶聯反應中的中間體物種。因此，作者最初推測在此反應也是通過Ni(0) 氧化加成以生成Ni(II)氮雜金屬環II，其隨后捕獲烷基自由基以生成Ni(III)物種，最后還原消除得到目標產物。由于溶液中存在Br^-的催化作用，Ni(0)也可能通過與原位生成的中間體7進行氧化加成得到Ni(II)物種 (圖6A)。

然而，在使用非環仲烷基偶聯底物進行反應時，會同時生成直鏈和支鏈異構體，這與上述途徑明顯相悖。由于異構化需要一個空的配位位點和一個壽命相對較長的中間體，β-H消除和再插入在低價Ni(I)中心應該更為有利，而非上述Ni(III) III物種。存在Ni(I)烷基物種VI則意味著氮雜環丙烷的活化是通過Ni(I)-Ni(III) 氧化加成進行的，這是在涉及氮雜環丙烷的反應中未有過的先例 (圖6B)。

圖6. 可能的反應路徑（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了揭示氮雜環丙烷活化的機理，作者首先合成了Ni(II)氧化加成絡合物IIa，其在標準反應條件下的化學計量反應并沒有生成目標產物。隨后，通過使用4-三氟甲基苯基氮雜環丙烷1b作為底物，在10 mol% 氮雜金屬環IIa作為唯一的鎳催化劑源條件下進行反應，作者發現來自IIa (3a) 的產物不足1%，而來自1b的產物的產率為32% (圖7)。此外，在反應過程中的原位光譜監測中也未觀察到IIa的信號。

圖7. 交叉實驗以及金屬中間體IIa的反應性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者又研究了圖6中涉及芐基溴中間體7的可能反應路徑。當直接芐基溴化合物7a進行反應時，僅產生1%的產物。大部分底物7a轉化為二聚體4a和還原的氮雜環丙烷8。當在氮雜環丙烷1b存在下添加催化量7a進行反應時，觀察到1.6%源自7a的產物，而源自1b的產物能以51%收率獲得 (圖8）。

圖8. 芐基溴化合物7a的反應性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上所述，這些實驗結果與Ni(I)與氮雜環丙烷氧化加成的途徑最為一致。因此作者期望尋找出能支持此路徑的直接實驗證據。然而可分離的dtbbpy-Ni(I)烷基絡合物無法合成。Martin課題組此前在對CO₂在Ni(I)上的反應性研究中，報道了(均三甲基菲咯啉)Ni(I)(CH₂-t-Bu) VI的合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10936)。因此，作者嘗試以此為替代測試該Ni(I)烷基絡合物與1a的氧化加成反應性。作者首先驗證了使用均三甲基菲咯啉(L²)代替dtbbpy(L¹)也能得到類似的結果，隨后開始了化學計量反應實驗 (圖9)。VI可通過L₂Ni(I)Br與新戊基溴化鎂反應原位制備，再加入氮雜環丙烷1a，成功得到了11%的交叉偶聯產物3y和28%的烯酰胺產物9。在確定了Ni(I)中間體的催化相關性后，作者嘗試使用手性底物，進一步了解Ni(I)物種發生后續氧化加成的機理。通過將氮雜環丙烷對映體(R)-1d (99% ee)置于標準反應條件進行反應，最終獲得的3d為完全外消旋產物 (圖10)。

圖9. Ni(I) 絡合物VI的反應性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖10. 反應的對映選擇性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者進行了Hammett分析用于探究氮雜環丙烷的取代基對甲基化相對速率以及與異丙基縮醛2ah烷基化產物的支鏈/直鏈比率的影響(圖11)。氮雜環丙烷底物的兩個位點被分別研究，即苯磺酰胺和芐基芳烴。當苯磺酰胺上的取代基發生變化時，可以觀察到log[(b/l)_k]/[(b/1)_H] 與正ρ值具有高度線性相關性(R² = 0.98，ρ = 1.1)。正值但相對較低的斜率表明磺酰胺上的吸電子基團能加速氧化加成。類似的實驗表明芐基芳烴的取代基對氧化加成速率的影響可以忽略不計。通過改變磺酰胺上的芳烴和芐基上的芳烴時獲得的不同ρ值，結合偶聯反應的立體化學過程的結果，表明這與單電子轉移氧化加成最為一致，即Ni(I)還原氮雜環丙烷生成Ni(II)-磺酰胺絡合物和芐基物種，隨后快速插入芐基得到Ni(III)物種。

圖11. Hammett分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述機理研究，作者提出以下可能的反應路徑(圖12)。首先在藍光照射下，激發態的Ir光敏劑氧化Br^-, 生成的溴自由基攫取苯甲醛二烷基縮醛的芐位氫原子，然后發生β-碳氧鍵斷裂得到烷基自由基。與此同時，通過Ir(II)將NiBr₂·glyme還原為Ni(0)物種I，以進入Ni催化循環。在該循環中，首先捕獲β-碳氧鍵斷裂產生的烷基自由基，以提供Ni(I)-烷基物種VI，也可以通過先生成烷基-Ni(II)-Br中間體VIII，然后經歷SET過程以生成相同的Ni(I)-烷基中間體VI。基于前期化學計量實驗、催化和光譜監測，作者提出Ni(I)-烷基中間體VI通過單電子轉移機制氧化加成到氮雜環丙烷上得到Ni(III) III絡合物，最后發生還原消除得到交叉偶聯產物，并再生Ni(I)物種VII。VII被光敏劑還原態Ir(II)還原為Ni(0)，完成催化循環。

圖12. 可能的反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）