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圖1. 光/鎳協(xié)同催化氮雜環(huán)丙烷與縮醛C(sp³)- C(sp³)偶聯(lián)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

使用兩種不同碳親電試劑進(jìn)行選擇性交叉偶聯(lián)，已成為構(gòu)建C-C鍵的重要策略。近年來，鎳催化(擬)鹵代物的C(sp³)-C(sp²)交叉親電偶聯(lián)取得了眾多進(jìn)展(圖2A)。機(jī)理研究表明這些鎳催化還原偶聯(lián)反應(yīng)的交叉選擇性主要依賴于兩種親電底物的雜化形式和電性差異，從而產(chǎn)生不同活化機(jī)制。然而，對于兩種反應(yīng)性只有細(xì)微差異的C(sp³)親電底物，如何實現(xiàn)其選擇性交叉偶聯(lián)依然沒有通用的解決方案。最近在這一領(lǐng)域，使用鎳或銅催化，通過化學(xué)計量還原劑或電化學(xué)條件實現(xiàn)交叉還原偶聯(lián)取得了一定進(jìn)展，這些方法通常依賴于底物的當(dāng)量比、(擬)鹵代物的差異或碳中心的空間位阻效應(yīng)差異來實現(xiàn)選擇性。光催化氧化還原可以實現(xiàn)兩種烷基偶聯(lián)底物的獨立活化機(jī)制，目前已成為控制其選擇性偶聯(lián)的有效策略。

氮雜環(huán)丙烷已被人們廣泛用作交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的C(sp³)親電試劑，前期的一些工作表明，通過氮雜環(huán)丙烷參與的偶聯(lián)反應(yīng)可以獲得多取代乙胺產(chǎn)物，這是藥物化學(xué)中重要的含氮片段。一些金屬親核試劑，如有機(jī)鋅和有機(jī)硼試劑已被用于與氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行交叉偶聯(lián)，用于構(gòu)建C(sp³)-C(sp²)鍵和C(sp³)-C(sp³)鍵。作者此前也發(fā)展了使用化學(xué)計量還原劑或光催化還原體系用于氮雜環(huán)丙烷與芳基碘化物的交叉親電偶聯(lián)(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5688)。與其它交叉偶聯(lián)反應(yīng)一樣，這些方法也是通過偶聯(lián)底物的差異性實現(xiàn)其選擇性。然而，由于烷基鹵代物和氮雜環(huán)丙烷在鎳催化還原偶聯(lián)中相似的反應(yīng)性，無法直接發(fā)展兩者的選擇性交叉親電偶聯(lián) (圖2B)。基于此，作者提出可以使用與氮雜環(huán)丙烷氧化加成的活化模式不同的烷基偶聯(lián)底物進(jìn)行C(sp³)-C(sp³)選擇性偶聯(lián)。

在前期的研究基礎(chǔ)上，作者報道了一種氧化還原中性鎳/光協(xié)同催化氮雜環(huán)丙烷的烷基化反應(yīng) (圖2C)。該方法能實現(xiàn)一系列β-取代磺酰胺類化合物的合成，這些化合物此前無法通過傳統(tǒng)的涉及氮雜環(huán)丙烷的交叉偶聯(lián)反應(yīng)獲得。該反應(yīng)中，苯甲醛二烷基縮醛是另一C(sp³)偶聯(lián)底物，其在氧化過程中通過C(sp³)-O鍵斷裂實現(xiàn)活化，這與氮雜環(huán)丙烷的活化模式正交。這種相互獨立的活化機(jī)制可以實現(xiàn)兩種底物反應(yīng)速率的靈活調(diào)控，以最易于改變的反應(yīng)參數(shù)(如光強度)實現(xiàn)交叉選擇性。

圖2. C(sp³)前體的親電偶聯(lián)與光催化偶聯(lián)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-(4-氟苯基)-1-(對甲苯磺酰基)氮雜環(huán)丙烷(1a)和苯甲醛二甲基縮醛(2a)作為交叉偶聯(lián)前體進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化。作者基于此前開發(fā)的方法，探索了以鹵化物鹽作為氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)過程中的鹵素自由基前體。當(dāng)使用2.5 mol% Ni(cod)₂、5 mol% NH₄Br (E^1/2[Br^–/Br·] = + 0.80 V vs SCE, DCE溶液中)以及2 mol% Ir[dF(Me)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(IrII/IrIII* = + 0.97 V vs SCE, MeCN溶液中)，在25 °C 下，使用427 nm 藍(lán)光照射，能以22% 的產(chǎn)率獲得所需交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3a。通過對縮醛的當(dāng)量、溴源、鎳催化劑以及溫度等反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)以NiBr₂·glyme為催化劑，LiBr為溴源，使用2.4當(dāng)量的縮醛為底物時能以82%的最優(yōu)收率得到產(chǎn)物3a。

圖3. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先在優(yōu)化的反應(yīng)條件下研究了使用苯甲醛二甲基縮醛作為甲基化試劑與各種氮雜環(huán)丙烷反應(yīng)的底物適用范圍。如圖4所示，眾多苯基取代氮雜環(huán)丙烷均適用于此反應(yīng)。含缺電子基底物如p-CF₃ (3b)與p-CN (3c)分別以77%和50%的產(chǎn)率得到β-甲基化磺酰胺產(chǎn)物。芳環(huán)上取代的苯基氮雜環(huán)丙烷 (3d) 以及帶有給電子基如p-t-Bu (3e) 和p-OPh (3f) 的底物也能以良好的產(chǎn)率得到甲基化產(chǎn)物。該反應(yīng)對芳環(huán)上的空間位阻效應(yīng)不敏感，3g能以59%的產(chǎn)率獲得。芳基 (3h-3k)、芐基 (3l，3m) 和烷基磺酰胺，如甲磺酰胺 (3n) 和環(huán)丙基磺酰胺(2o)，均能順利完成此轉(zhuǎn)化。未取代的氮雜環(huán)丙烷也分別以75%和76%的產(chǎn)率得到氘甲基和甲基化產(chǎn)物3p和3q。而脂肪族氮雜環(huán)丙烷在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下或延長反應(yīng)時間均不能以較好的收率得到產(chǎn)物3r。

隨后，作者進(jìn)一步探索了縮醛底物的適用范圍。氘甲基 (3s) 以及一些其它非活化烷基，如乙基 (3t)、正丙基 (3u)、正戊基 (3v)、異戊基 (3w)以及含剛性骨架乙基 (3x)，能以49-83% 的產(chǎn)率得到目標(biāo)烷基化產(chǎn)物。此外，β-取代的烷基底物如新戊基 (3y) 也適用于此反應(yīng)。值得注意的是，亞甲基環(huán)丁基能以51% 的產(chǎn)率得到 3z，其中直接交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3z1和自由基開環(huán)末端烯烴產(chǎn)物3z2比例為3：1。一些含氮烷基，如鄰苯二甲酰亞胺(3aa) 和哌啶(3ab)，含醚 (3ac)和硅烷基 (3ad) 的烷基偶聯(lián)底物也能以良好的收率完成此轉(zhuǎn)化。

在此前有關(guān)Negishi偶聯(lián)反應(yīng)的報道中，氮雜環(huán)丙烷與仲烷基之間的偶聯(lián)是難以發(fā)生的。而在此反應(yīng)中，作者使用5, 5′-二氟-2, 2′-聯(lián)吡啶代替dtbbpy作為配體，則成功實現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷與仲烷基底物之間的交叉偶聯(lián)。環(huán)狀和非環(huán)狀仲烷基均能完成此反應(yīng) (3ae-3ag)，當(dāng)使用異丙基縮醛作為偶聯(lián)底物時，能得到支鏈和直鏈丙基比例為1:1.5的混合交叉偶聯(lián)產(chǎn)物(3ah)。

圖4. 底物普適性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

當(dāng)使用一些含活性C-H鍵的常見溶劑作為該反應(yīng)的溶劑時，作者發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)丙烷會直接發(fā)生溶劑分子C(sp³)-H的烷基化。例如，使用甲苯和THF作為烷基化試劑，而非使用芐基醇或四氫呋喃醇，能分別以50%和66%的產(chǎn)率得到3aj和3ak (圖5)。

圖5. 氮雜環(huán)丙烷對C(sp³)-H的插入實現(xiàn)烷基化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此前的研究已經(jīng)證實了氮雜環(huán)丙烷可以對Ni(0)進(jìn)行氧化加成，由此得到的Ni(II)氮雜金屬環(huán)被認(rèn)為是涉及氮雜環(huán)丙烷交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的中間體物種。因此，作者最初推測在此反應(yīng)也是通過Ni(0) 氧化加成以生成Ni(II)氮雜金屬環(huán)II，其隨后捕獲烷基自由基以生成Ni(III)物種，最后還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于溶液中存在Br^-的催化作用，Ni(0)也可能通過與原位生成的中間體7進(jìn)行氧化加成得到Ni(II)物種 (圖6A)。

然而，在使用非環(huán)仲烷基偶聯(lián)底物進(jìn)行反應(yīng)時，會同時生成直鏈和支鏈異構(gòu)體，這與上述途徑明顯相悖。由于異構(gòu)化需要一個空的配位位點和一個壽命相對較長的中間體，β-H消除和再插入在低價Ni(I)中心應(yīng)該更為有利，而非上述Ni(III) III物種。存在Ni(I)烷基物種VI則意味著氮雜環(huán)丙烷的活化是通過Ni(I)-Ni(III) 氧化加成進(jìn)行的，這是在涉及氮雜環(huán)丙烷的反應(yīng)中未有過的先例 (圖6B)。

圖6. 可能的反應(yīng)路徑（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了揭示氮雜環(huán)丙烷活化的機(jī)理，作者首先合成了Ni(II)氧化加成絡(luò)合物IIa，其在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下的化學(xué)計量反應(yīng)并沒有生成目標(biāo)產(chǎn)物。隨后，通過使用4-三氟甲基苯基氮雜環(huán)丙烷1b作為底物，在10 mol% 氮雜金屬環(huán)IIa作為唯一的鎳催化劑源條件下進(jìn)行反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)來自IIa (3a) 的產(chǎn)物不足1%，而來自1b的產(chǎn)物的產(chǎn)率為32% (圖7)。此外，在反應(yīng)過程中的原位光譜監(jiān)測中也未觀察到IIa的信號。

圖7. 交叉實驗以及金屬中間體IIa的反應(yīng)性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者又研究了圖6中涉及芐基溴中間體7的可能反應(yīng)路徑。當(dāng)直接芐基溴化合物7a進(jìn)行反應(yīng)時，僅產(chǎn)生1%的產(chǎn)物。大部分底物7a轉(zhuǎn)化為二聚體4a和還原的氮雜環(huán)丙烷8。當(dāng)在氮雜環(huán)丙烷1b存在下添加催化量7a進(jìn)行反應(yīng)時，觀察到1.6%源自7a的產(chǎn)物，而源自1b的產(chǎn)物能以51%收率獲得 (圖8）。

圖8. 芐基溴化合物7a的反應(yīng)性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上所述，這些實驗結(jié)果與Ni(I)與氮雜環(huán)丙烷氧化加成的途徑最為一致。因此作者期望尋找出能支持此路徑的直接實驗證據(jù)。然而可分離的dtbbpy-Ni(I)烷基絡(luò)合物無法合成。Martin課題組此前在對CO₂在Ni(I)上的反應(yīng)性研究中，報道了(均三甲基菲咯啉)Ni(I)(CH₂-t-Bu) VI的合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10936)。因此，作者嘗試以此為替代測試該Ni(I)烷基絡(luò)合物與1a的氧化加成反應(yīng)性。作者首先驗證了使用均三甲基菲咯啉(L²)代替dtbbpy(L¹)也能得到類似的結(jié)果，隨后開始了化學(xué)計量反應(yīng)實驗 (圖9)。VI可通過L₂Ni(I)Br與新戊基溴化鎂反應(yīng)原位制備，再加入氮雜環(huán)丙烷1a，成功得到了11%的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物3y和28%的烯酰胺產(chǎn)物9。在確定了Ni(I)中間體的催化相關(guān)性后，作者嘗試使用手性底物，進(jìn)一步了解Ni(I)物種發(fā)生后續(xù)氧化加成的機(jī)理。通過將氮雜環(huán)丙烷對映體(R)-1d (99% ee)置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，最終獲得的3d為完全外消旋產(chǎn)物 (圖10)。

圖9. Ni(I) 絡(luò)合物VI的反應(yīng)性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖10. 反應(yīng)的對映選擇性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者進(jìn)行了Hammett分析用于探究氮雜環(huán)丙烷的取代基對甲基化相對速率以及與異丙基縮醛2ah烷基化產(chǎn)物的支鏈/直鏈比率的影響(圖11)。氮雜環(huán)丙烷底物的兩個位點被分別研究，即苯磺酰胺和芐基芳烴。當(dāng)苯磺酰胺上的取代基發(fā)生變化時，可以觀察到log[(b/l)_k]/[(b/1)_H] 與正ρ值具有高度線性相關(guān)性(R² = 0.98，ρ = 1.1)。正值但相對較低的斜率表明磺酰胺上的吸電子基團(tuán)能加速氧化加成。類似的實驗表明芐基芳烴的取代基對氧化加成速率的影響可以忽略不計。通過改變磺酰胺上的芳烴和芐基上的芳烴時獲得的不同ρ值，結(jié)合偶聯(lián)反應(yīng)的立體化學(xué)過程的結(jié)果，表明這與單電子轉(zhuǎn)移氧化加成最為一致，即Ni(I)還原氮雜環(huán)丙烷生成Ni(II)-磺酰胺絡(luò)合物和芐基物種，隨后快速插入芐基得到Ni(III)物種。

圖11. Hammett分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述機(jī)理研究，作者提出以下可能的反應(yīng)路徑(圖12)。首先在藍(lán)光照射下，激發(fā)態(tài)的Ir光敏劑氧化Br^-, 生成的溴自由基攫取苯甲醛二烷基縮醛的芐位氫原子，然后發(fā)生β-碳氧鍵斷裂得到烷基自由基。與此同時，通過Ir(II)將NiBr₂·glyme還原為Ni(0)物種I，以進(jìn)入Ni催化循環(huán)。在該循環(huán)中，首先捕獲β-碳氧鍵斷裂產(chǎn)生的烷基自由基，以提供Ni(I)-烷基物種VI，也可以通過先生成烷基-Ni(II)-Br中間體VIII，然后經(jīng)歷SET過程以生成相同的Ni(I)-烷基中間體VI。基于前期化學(xué)計量實驗、催化和光譜監(jiān)測，作者提出Ni(I)-烷基中間體VI通過單電子轉(zhuǎn)移機(jī)制氧化加成到氮雜環(huán)丙烷上得到Ni(III) III絡(luò)合物，最后發(fā)生還原消除得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，并再生Ni(I)物種VII。VII被光敏劑還原態(tài)Ir(II)還原為Ni(0)，完成催化循環(huán)。

圖12. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）