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Angew：Bi(V)-介導吡啶酮的O-芳基化極性反轉合成吡啶基醚

來源：化學加原創      2022-10-23
導讀：近日，英國諾丁漢大學Liam T. Ball與美國科羅拉多州大學Robert S. Paton團隊報道了一種2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同時，該策略是對SNAr或交叉偶聯常規方法的重要補充。此外，通過對Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的簡明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，進一步證明了反應的實用性。計算研究表明，O-芳基化是通過5-元過渡態的協同方式進行。O-芳基化的動力學控制的區域選擇性（與之前Bi(V)-介導吡啶酮的N-芳基化相反），主要歸因于雙環骨架施加的幾何約束（geometric constraints）。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202212873
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）單元廣泛存在于各種藥物和農用化學品中，在過去十年中已批準的酪氨酸激酶抑制劑中有6種都含有2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）單元。目前，SNAr反應是合成芳氧基吡啶的一種成熟的方法，但存在反應條件茍刻以及底物僅限于對缺電子吡啶和富電子苯酚。雖然交叉偶聯反應可進一步擴展底物的范圍，但對于C-O偶聯的研究卻相對較少。并且SNAr和交叉偶聯反應的區域選擇性對于聚鹵代吡啶（polyhalopyridines）是不可預測或不可控制的（Scheme 1A，left）。此外，吡啶酮的O-芳基化反應是另一種有效的策略（Scheme 1A，right）。然而，由于吡啶酮的雙親核性，導致O-和N-芳基化反應具有競爭性，從而使該方法具有挑戰。
雖然化學家們已對吡啶酮的烷基化的區域選擇性進行了深入的研究，但對于吡啶酮的芳基化仍有待進一步的探索。2-和4-吡啶酮的N-芳基化可使用基于I(III)-或Bi(V)-親電芳基化試劑選擇性地實現，通過與芳基鹵化物、芳基硼酸或三芳基鉍(III)試劑進行的銅催化偶聯反應，或通過與適當活化芳基鹵化物的SNAr反應。相比之下，O-芳基化反應的選擇性則更具挑戰（Scheme 1B）。例如，二芳基碘鎓鹽或Chan-Lam偶聯試劑通常獲得N-芳基化的2-吡啶酮作為主要產物，只有當吡啶酮的6-位被取代時，才有利于O-芳基化反應。事實上，目前只有一種方法可用于2-吡啶酮的O-芳基化反應，該方法不具有6-取代基，但需高溫（130-140 oC）。對于4-吡啶酮的O-選擇性芳基化反應，仍有待進一步的研究。
近日，英國諾丁漢大學Liam T. Ball與美國科羅拉多州大學Robert S. Paton團隊報道了一種砜橋聯的雙環促進的2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應，合成了一系列吡啶基醚衍生物（Scheme 1C）。同時，該反應具有底物范圍廣泛、區域選擇性高、反應條件溫和、原子經濟性高等特點。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2與2-吡啶酮作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。反應的最佳條件為：當以Selectfluor作為氧化劑，底物2先在MeCN溶劑中室溫反應15 min。隨后，以BzOH作為添加劑，上述的中間體可與2-吡啶酮在80 oC反應2 h，可以94%的收率得到產物4或以76%的收率得到產物5。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，具有不同電性取代的2-吡啶酮與喹啉酮，均可與2-甲基-4-氟苯硼酸順利反應，獲得相應的產物4-14，收率為31-90%。其中，含有-NO2與-Cl取代的吡啶酮底物，收率偏低，如10和11。一系列鄰位取代的苯硼酸、萘基硼酸以及吡啶硼酸，均可與2-吡啶酮順利反應，獲得相應的產物15-22，收率為63-88%。其次，一系列非鄰位取代的苯硼酸與吡啶硼酸，也可與2-吡啶酮衍生物反應，獲得相應的產物5和23-27，收率為54-83%。此外，4-吡啶酮衍生物也可與一系列鄰位取代的苯硼酸反應，獲得相應的產物28-34，收率為71-90%。4-吡啶酮衍生物還可與非鄰位取代的苯硼酸反應，獲得相應的產物35-39，收率為71-80%。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對氧化和芳基化步驟進行了Robustness篩選（Scheme 3）。研究表明，伯胺在氧化與芳基化過程中均不相容。二級芐醇，可耐受氧化條件，但不耐受芳基化條件。這種反應性的差異可反映在每種情況下形成的Bi(V)中心的不同形態。同時，苯甲醛、酰胺和腈衍生物在氧化與芳基化過程均可兼容。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，通過該策略可以56%的收率得到Ki6783（40）和以52%的收率得到卡博替尼（41，cabozantib）的核心骨架，避免了原始文獻中連續的氯代脫氧化以及高溫SNAr的過程。其次，通過該策略可以68%的收率得到除草劑氟吡酰草胺（42，picolinafen），避免了在苛刻條件下進行的SNAr醚化和酰胺化反應。此外，通過該策略可以52%的收率得到戈伐替尼（43，golvatinib）的核心骨架，避免了文獻中的6步合成過程。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應機理進行了相關的計算研究（Scheme 5）。首先，通過對比O-與N-芳基化的路徑發現，在不可逆芳基化步驟中確定了區域選擇性，并且O-芳基化在動力學上是有利的（Scheme 5A）。其次，通過對比3-和5-元O-芳基化過渡態發現，5-元過渡態有利于O-芳基化過程（Scheme 5B）。此外，使用簡單的Bi(V)試劑進行O-與N-芳基化的對比發現，N-芳基化偏向于均配型Bi(V)試劑（Scheme 5C）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

英國諾丁漢大學Liam T. Ball與美國科羅拉多州大學Robert S. Paton團隊報道了一種Bi(V)-介導2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同時，該策略是對SNAr或交叉偶聯常規方法的重要補充。此外，通過對Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的簡明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，進一步證明了反應的實用性。機理研究表明，O-芳基化是通過5-元過渡態的協同方式進行。O-芳基化的區域選擇性控制，主要歸因于雙環骨架施加的幾何約束（geometric constraints）。



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