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Angew：Bi(V)-介導(dǎo)吡啶酮的O-芳基化極性反轉(zhuǎn)合成吡啶基醚

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-23
導(dǎo)讀：近日，英國(guó)諾丁漢大學(xué)Liam T. Ball與美國(guó)科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應(yīng)，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同時(shí)，該策略是對(duì)SNAr或交叉偶聯(lián)常規(guī)方法的重要補(bǔ)充。此外，通過對(duì)Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的簡(jiǎn)明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。計(jì)算研究表明，O-芳基化是通過5-元過渡態(tài)的協(xié)同方式進(jìn)行。O-芳基化的動(dòng)力學(xué)控制的區(qū)域選擇性（與之前Bi(V)-介導(dǎo)吡啶酮的N-芳基化相反），主要?dú)w因于雙環(huán)骨架施加的幾何約束（geometric constraints）。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202212873
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）單元廣泛存在于各種藥物和農(nóng)用化學(xué)品中，在過去十年中已批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑中有6種都含有2-和4-芳氧基吡啶（aryloxypyridine）單元。目前，SNAr反應(yīng)是合成芳氧基吡啶的一種成熟的方法，但存在反應(yīng)條件茍刻以及底物僅限于對(duì)缺電子吡啶和富電子苯酚。雖然交叉偶聯(lián)反應(yīng)可進(jìn)一步擴(kuò)展底物的范圍，但對(duì)于C-O偶聯(lián)的研究卻相對(duì)較少。并且SNAr和交叉偶聯(lián)反應(yīng)的區(qū)域選擇性對(duì)于聚鹵代吡啶（polyhalopyridines）是不可預(yù)測(cè)或不可控制的（Scheme 1A，left）。此外，吡啶酮的O-芳基化反應(yīng)是另一種有效的策略（Scheme 1A，right）。然而，由于吡啶酮的雙親核性，導(dǎo)致O-和N-芳基化反應(yīng)具有競(jìng)爭(zhēng)性，從而使該方法具有挑戰(zhàn)。
雖然化學(xué)家們已對(duì)吡啶酮的烷基化的區(qū)域選擇性進(jìn)行了深入的研究，但對(duì)于吡啶酮的芳基化仍有待進(jìn)一步的探索。2-和4-吡啶酮的N-芳基化可使用基于I(III)-或Bi(V)-親電芳基化試劑選擇性地實(shí)現(xiàn)，通過與芳基鹵化物、芳基硼酸或三芳基鉍(III)試劑進(jìn)行的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)，或通過與適當(dāng)活化芳基鹵化物的SNAr反應(yīng)。相比之下，O-芳基化反應(yīng)的選擇性則更具挑戰(zhàn)（Scheme 1B）。例如，二芳基碘鎓鹽或Chan-Lam偶聯(lián)試劑通常獲得N-芳基化的2-吡啶酮作為主要產(chǎn)物，只有當(dāng)吡啶酮的6-位被取代時(shí)，才有利于O-芳基化反應(yīng)。事實(shí)上，目前只有一種方法可用于2-吡啶酮的O-芳基化反應(yīng)，該方法不具有6-取代基，但需高溫（130-140 oC）。對(duì)于4-吡啶酮的O-選擇性芳基化反應(yīng)，仍有待進(jìn)一步的研究。
近日，英國(guó)諾丁漢大學(xué)Liam T. Ball與美國(guó)科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種砜橋聯(lián)的雙環(huán)促進(jìn)的2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應(yīng)，合成了一系列吡啶基醚衍生物（Scheme 1C）。同時(shí)，該反應(yīng)具有底物范圍廣泛、區(qū)域選擇性高、反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2與2-吡啶酮作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。反應(yīng)的最佳條件為：當(dāng)以Selectfluor作為氧化劑，底物2先在MeCN溶劑中室溫反應(yīng)15 min。隨后，以BzOH作為添加劑，上述的中間體可與2-吡啶酮在80 oC反應(yīng)2 h，可以94%的收率得到產(chǎn)物4或以76%的收率得到產(chǎn)物5。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，具有不同電性取代的2-吡啶酮與喹啉酮，均可與2-甲基-4-氟苯硼酸順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-14，收率為31-90%。其中，含有-NO2與-Cl取代的吡啶酮底物，收率偏低，如10和11。一系列鄰位取代的苯硼酸、萘基硼酸以及吡啶硼酸，均可與2-吡啶酮順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-22，收率為63-88%。其次，一系列非鄰位取代的苯硼酸與吡啶硼酸，也可與2-吡啶酮衍生物反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5和23-27，收率為54-83%。此外，4-吡啶酮衍生物也可與一系列鄰位取代的苯硼酸反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物28-34，收率為71-90%。4-吡啶酮衍生物還可與非鄰位取代的苯硼酸反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物35-39，收率為71-80%。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對(duì)氧化和芳基化步驟進(jìn)行了Robustness篩選（Scheme 3）。研究表明，伯胺在氧化與芳基化過程中均不相容。二級(jí)芐醇，可耐受氧化條件，但不耐受芳基化條件。這種反應(yīng)性的差異可反映在每種情況下形成的Bi(V)中心的不同形態(tài)。同時(shí)，苯甲醛、酰胺和腈衍生物在氧化與芳基化過程均可兼容。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，通過該策略可以56%的收率得到Ki6783（40）和以52%的收率得到卡博替尼（41，cabozantib）的核心骨架，避免了原始文獻(xiàn)中連續(xù)的氯代脫氧化以及高溫SNAr的過程。其次，通過該策略可以68%的收率得到除草劑氟吡酰草胺（42，picolinafen），避免了在苛刻條件下進(jìn)行的SNAr醚化和酰胺化反應(yīng)。此外，通過該策略可以52%的收率得到戈伐替尼（43，golvatinib）的核心骨架，避免了文獻(xiàn)中的6步合成過程。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的計(jì)算研究（Scheme 5）。首先，通過對(duì)比O-與N-芳基化的路徑發(fā)現(xiàn)，在不可逆芳基化步驟中確定了區(qū)域選擇性，并且O-芳基化在動(dòng)力學(xué)上是有利的（Scheme 5A）。其次，通過對(duì)比3-和5-元O-芳基化過渡態(tài)發(fā)現(xiàn)，5-元過渡態(tài)有利于O-芳基化過程（Scheme 5B）。此外，使用簡(jiǎn)單的Bi(V)試劑進(jìn)行O-與N-芳基化的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，N-芳基化偏向于均配型Bi(V)試劑（Scheme 5C）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

英國(guó)諾丁漢大學(xué)Liam T. Ball與美國(guó)科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種Bi(V)-介導(dǎo)2-/4-吡啶酮與芳基硼酸的O-選擇性芳基化反應(yīng)，合成了一系列吡啶基醚衍生物。同時(shí)，該策略是對(duì)SNAr或交叉偶聯(lián)常規(guī)方法的重要補(bǔ)充。此外，通過對(duì)Ki6783和氟吡酰草胺（picolinafen）的簡(jiǎn)明合成以及卡博替尼（cabozantib）和戈伐替尼（golvatinib）的形式合成，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。機(jī)理研究表明，O-芳基化是通過5-元過渡態(tài)的協(xié)同方式進(jìn)行。O-芳基化的區(qū)域選擇性控制，主要?dú)w因于雙環(huán)骨架施加的幾何約束（geometric constraints）。



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