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β-內酰胺是藥物和生物化學中最重要的結構之一，是青霉素抗生素中的關鍵組成部分，內酰胺羰基經過還原后也能轉化為在藥物化學中具有廣泛用途的氮雜環丁烷。因此，合成β-內酰胺的有效策略一直在被探索中。先前的方法大多數需要使用相對活性較高的前體(例如烯酮和硝酮)，這大大限制它們的實際應用范圍。C(sp³)-H鍵官能團化反應是現代合成化學中最強大的工具之一，這種反應通常涉及過渡金屬催化和導向基的使用。于是，作者結合前人的工作，認為可以通過可見光介導的能量轉移來實現新的C(sp³)-H鍵官能團化反應，從更簡單、更良性的前體中獲取β-內酰胺。

氫遷移(HAT)過程十分重要。其中，Norish-Yang光環化反應被認為非常符合作者的預期。該反應可以在相對溫和的條件下進行且不需要使用金屬催化劑。C(sp³)-H官能團化是通過雙自由基三線態激發態中間體的1,5-HAT進行的，中間體本身由光照（通常是紫外光）產生。Hasegawa課題組報道了通過從碳到碳的1,5-氫遷移合成β-內酰胺的反應，但此類方法都需要使用高功率紫外光源，大大限制了反應的底物范圍和產率，還會降低其選擇性。

可見光介導的Norish-Yang反應很少有報道。Sarpong課題組首次報道了在藍光照射下通過酮酰胺環化制備β-內酰胺的方法。另外，Koert課題組報道了通過可見光介導的烯烴三線態敏化(而不是酮三線態敏化)實現了碳到碳1,5-HAT(而不是經典的Norish-Yang反應的碳到氧1,5-HAT)。于是在前人工作的基礎上，作者報道了一種在可見光照射下，用簡單易得的丙烯酰胺前體在室溫下無金屬合成β-內酰胺的方法。該反應通過罕見的碳到碳的HAT，實現了涉及能量轉移介導的C(sp³)-H官能團化。值得注意的是，氫原子供體部分包括了雜芳環和非芳香性基團，大大增加了反應的適用范圍。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以丙烯酰胺1a為模板底物進行條件篩選。發現以甲苯作為溶劑時，1a與光敏劑2-氯硫雜蒽酮(2-CTX)在405 nm的照射下反應時效果最好，幾乎可以完全轉化為4a。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者結合已有條件進行了底物拓展。在R¹/R²范圍的探索中，當其為含烷基、鹵素、給電子基團和吸電子基團的單取代芳烴時，4a-4h的收率為49-97%。二取代和三取代底物同樣適用，4j-4l產率為81-97%。含雜環的底物同樣是可行的，吲哚、呋喃和噻吩產物4o-4q的產率分別為52%、77%和97%。令人高興的是，烯丙基、丙炔和丁腈產品4r-4t的收率分別為60%、40%和85%，且未觀察到潛在的烯丙基重排產物(δ-內酰胺)。該反應也可以使用一種不含π體系穩定自由基的胺，產物4u的收率為52%，這種情況可能是通過穩定的三級自由基中間體進行的，但經歷二級自由基中間體的4v沒有得到產物。作者還對氮原子保護基團的選擇范圍進行探索(R³取代基)，得到的產物5a-5d產率為52-98%，而未保護氮的底物并不能發生目標反應。丙烯酸部分的變化(R⁴/R⁵)也與這種化學反應相容，成功地以53-95%的收率生成β-內酰胺6a-6e。同時，作者也發現該方法具有局限性。例如，二茂鐵取代和對R¹/R²的環修飾并不能得到相應的產物4w-4y；含脂肪族取代基(6f和6g)的丙烯酸部分也不適用于該反應。

圖3. 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結合機理實驗，作者提出以下反應機理。首先，光激發2-CTX*的能量轉移后，丙烯酰胺1a被激發到相應的3A*_s-trans。隨后，經過碳到碳的1,5-HAT生成三線態中間體3B*，經過ISC回到單線態1B*，并通過自由基-自由基耦合生成β-內酰胺4a。氘標記實驗提供了重要證據。在標準條件下，當氘化起始原料d₂-1a在甲苯和乙醇中反應時，產品d₂-4a中100%的氘摻入。作者還進行了競爭實驗(1a和d₂-1a之間)，發現KIE約為2.2，與提出的機理結果一致。此外，機理實驗同樣證明了通過中間體4-exo-Ι進行的鏈反應機理不太可能，因為這該自由基中間體可能與原料和溶劑發生HAT從而產生單氘和雙氘產物的混合物，而產物中并不存在單氘產物。

另一種通過兩性離子中間體C_s-trans的過程也被認為是一種可行的機理。作者通過DFT計算發現1a轉化為4a的是熱力學有利的過程，兩種潛在的非對映體trans-4a和cis-4a的能量非常接近，于是提出2-CTX的激發態可以通過能量轉移產生³A_s-cis。從³A_s-trans經過低能躍遷態可以發生1,5-氫遷移，生成3B，但沒有可行的途徑從3B直接形成內酰胺環，這樣的過程將被自旋禁止。于是，作者建議將其轉化為單線態，并在?75 kJ mol^-1處發現一個MECP。單態雙自由基1B_s-trans位于-83 kJ mol^-1的位置，它可以通過trans-TS_B4a基本無障礙地形成碳-碳鍵，得到trans-4a。這些數據表明，在這種情況下，內酰胺的形成有望在沒有顯著的非對映選擇性的情況下進行，這也與實驗結果一致。

圖4. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）