(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
利用過渡金屬催化C-C鍵的斷裂與交叉偶聯反應的結合被認為是一種從簡單的合成砌塊快速構建復雜分子強有力的手段。而如果將此策略應用于全合成中則可以高效的實現一系列復雜天然產物分子構建。Richmond Sarpong課題組曾發展了鈀催化二羥基蒎烯衍生物(e.g., 1, Figure 1A)的C-C鍵的斷裂/交叉偶聯反應,實現了官能團化環己烯酮衍生物的制備(1→3)。而得到的環己烯酮可以通過自由基環化策略實現xishacorene B的全合成。總的來說,利用這種“手性源”重塑策略,使用現有對映體富集的小分子(如香芹酮)來實現復雜天然產物分子的合成具有重要意義。最近,美國加利福尼亞大學伯克利分校Richmond Sarpong課題組發展了鈀催化環丁醇衍生物與偕二氯烯烴的C-C鍵斷裂/烯基化/Mizoroki?Heck串聯反應,實現了官能團化雙環[2.2.2]辛烷骨架的構建。此外,作者利用此方法通過12步反應高效實現了具有重要應用價值的天然產物14-hydroxypatchoulol和15-hydroxypatchoulol的全合成(Figure 1B,1C)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
從機理上推測,作者認為此轉化可能包含兩個Pd(0)/(II)催化循環過程。首先,Pd(0)絡合物與偕二氯化物5發生氧化加成得到Pd(II)物種12。隨后,其與環丁醇衍生物11發生配體交換得到Pd(II)物種13,并經歷β-C消除得到烷基取代的Pd(II)絡合物14。接下來,14通過還原消除得到烯基氯產物6并再生Pd(0)物種完成第一個催化循環。另一個催化循環始于Pd(0)與6的氧化加成得到Pd(II)中間體15。隨后15通過與烯酮部分發生分子內的遷移插入得到含有雙環[2.2.2]辛烷骨架的Pd(II)物種16。最后,16通過β-H消除得到目標產物7并再生Pd(0)物種完成第二個催化循環(Figure 2A)。
作者首先以環丁醇衍生物11和偕二氯苯乙烯17作為模板底物進行了反應探索(Figure 2B)。經過一系列條件篩選后,作者發現當使用11(1.0 equiv),17(1.5 equiv),Pd(OAc)2 (10 mol%),Xantphos (11 mol%),Cs2CO3 (2.0 equiv),1,4-二氧六環,70 oC反應可以以60%的核磁產率(56%的分離產率)實現雙環[2.2.2]辛烷產物19的合成(Figure 2B,entry 1)。此外,當作者嘗試使用具有更高反應活性的偕二溴化物20參與反應時,僅以37%的產率得到了炔烴加合物21為主要產物(Figure 2C)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
隨后,作者探索了烷基偕二氯化物在此反應過程中的反應性。實驗結果表明,烷基取代的偕二氯化物在此反應條件下可以以中等產率實現三環[3.2.1.0]辛烷25-30的合成。這主要是由于在烷基偕二氯烯烴參與的反應過程中,其在發生β-H消除過程之前會發生兩次連續的碳-鈀化反應,從而由24得到產物23。而對于前面討論的芳基取代的偕二氯烯烴則不可能發生此類過程。此外,產物31中的烯基環丙烷部分可以經歷氫化過程(Pd/C,H2)得到雙環[3.2.1]辛烷產物32。盡管通常金屬絡合物會實現烯基環丙烷中取代較少C-C鍵的斷裂,但在是此反應中卻實現了烯基環丙烷中取代較多C-C鍵的斷裂。這主要是由于鈀在親核進攻烯基環丙烷后得到的π-烯丙基鈀物種會選擇性的在更容易接近的凸面上發生質子化和氫化過程,因此會專一性的得到產物32(Figure 3)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
接下來,作者希望利用發展出的方法實現15-hydroxypatchoulol 10的全合成。逆合成分析表明,patchoulol骨架可以通過33的分子內aldol反應來構建。而利用發展出的方法通過1和34的偶聯則可以實現33的合成(Scheme 1A)。于是,作者首先利用縮酮保護的35與環丁醇衍生物11偶聯以53%的產率實現了雙環[2.2.2]辛烷骨架36的合成(Scheme 1B),并利用36來實現15-hydroxypatchoulol 10的全合成(Scheme 2A)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
首先,36中的羰基保護基可以在PPTS作用下實現脫除得到烯酮37。隨后,37通過氫化(Pd/C,H2)過程以良好的非對映選擇性得到全飽和產物38(98%)。接下來,38在過量LiHMDS存在下發生環化得到aldol產物后通過與TMSCl反應得到相應的硅醚產物39。在此過程中,作者發現反應中羥基的保護至關重要,其可以有效避免堿性條件下的逆aldol反應的發生。隨后,39選擇性的在凸面實現了羰基的α-甲基化過程,得到了40為主要產物(非目標中間產物)。接著作者在70°C下,通過DBU介導的熱力學差向異構化過程得到了甲基構型翻轉的產物epi-40(目標中間產物)(Scheme 2B)。然而,最后一步脫羰基過程則具有一定的挑戰性,作者分別嘗試了Wolff?Kishner還原以及Caglioti和Myers的改進方法均未成功。此外,作者嘗試將羰基轉化為硫羰基或縮硫酮后再還原也未取得成功。最終,作者通過將epi-40中的羰基還原為羥基得到產物41,并通過Barton-McCombie脫氧反應實現了形式上的脫羰基過程得到了產物15-hydroxypatchoulol 10,并且產物10的結構通過單晶衍射得到進一步證實(Scheme 2A)。此外,作者還利用類似的方法實現了14-hydroxypatchoulol 9的合成(Scheme 2C)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
總結 美國加利福尼亞大學伯克利分校Richmond Sarpong課題組發展了鈀催化環丁醇衍生物與偕二氯烯烴的C-C鍵斷裂/烯基化/Mizoroki?Heck串聯反應,高效實現了官能團化雙環[2.2.2]辛烷骨架的構建。當使用烷基偕二氯烯烴作為偶聯配偶體時,此過程還可以實現三環[3.2.1.0]辛烷產物的合成。此外,作者還利用此方法通過12步反應高效實現了具有重要應用價值的天然產物14-hydroxypatchoulol和15-hydroxypatchoulol的全合成。
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