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醌/氫醌-倍半萜是一類重要的海洋天然產物。該類天然產物的基本骨架由一個萜類片段和一個對苯酚（或對苯醌）片段構成。由于上述片段的存在形式和連接方式變化多端，該類天然產物表現出極其豐富的結構多樣性。同時，該類天然產物具有豐富的生物活性（如抗癌、消炎、抗菌、抗氧化和抗抑郁等），從而可作為先導化合物或工具分子被廣泛應用于藥物研發和生物醫學領域。

圖1. 代表性醌/氫醌-倍半萜類天然產物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

DysiherbolsA-E是近年來發現的一組新型醌/氫醌-倍半萜類天然產物，其核心結構最初被鑒定為6/6/5/6四環體系，其中包含三個連續全碳季碳手性中心（圖1），具有相當的合成挑戰性。2021年，南開大學魯照永教授課題組與德國Schmalz教授課題組分別獨立完成了Dysiherbol A的全合成，并將其結構修訂為更加復雜的6/6/5/6/6五環化合物（4）。然而，該家族其它同類天然產物如Dysiherbols B-E的真實結構仍然有待于進一步通過全合成確認。此外，Dysiherbols對多種腫瘤細胞以及核轉錄因子κB(NF-κB)表現出顯著的抑制活性，因而吸引了合成化學家廣泛的研究興趣。

唐葉峰課題組長期從事活性天然產物全合成研究，其研究理念是通過發展新穎獨特的合成策略，實現目標分子的高效、多樣性合成，為深入研究其生物功能和藥用價值提供物質基礎。在本項研究中，唐葉峰課題組針對目標分子Dysiherbols的結構特點，在借鑒生源合成路徑的基礎上，提出了一種富有創造性的合成策略，從已知化合物出發，利用苯醌和烯烴的分子內[2+2]反應、[1,2]-負離子遷移反應以及環丙烷碎裂化反應為關鍵步驟，僅通過10-13步反應即得到了三個具有6/6/5/6/6五環骨架的天然產物Dysiherbols A, C和D，并對其分子結構進行了修正（圖2）。

圖2. Dysiherbols A, C, D的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除完成上述分子的全合成以外，該項研究的另一亮點在于發現了一種獨特的 [1,2]-負離子遷移反應。與常見的正離子[1,2]-遷移反應相比，負離子[1,2]-遷移反應極為少見，且通常具有較高的反應能壘（40-50 kcal/mol）。在本研究中，作者以計算化學為手段，對上述負離子[1,2]-遷移反應機理進行了細致的研究。在綜合考慮了多種可能的反應路徑（如協同的dyotropic重排反應、逆Michael加成-Michael加成以及自由基歷程）之后，作者認為以協同方式進行的負離子[1,2]-遷移反應歷程與計算和實驗結果最為吻合（圖3）。

圖3. [1,2]-遷移過程的初步計算研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖4. [1,2]-遷移過程的軌道對稱性計算研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者對上述負離子[1,2]-遷移反應的過渡態進行了分析，發現該反應并不滿足前線軌道對稱性守恒（Woodward-Hoffmann規則），因而是一個軌道對稱性禁阻的轉化（圖4）。然而，由于反應過程中存在釋放環張力的有利因素，同時伴隨著過渡態局部芳香性的產生，兩者均可以顯著降低反應能壘，使得該反應可在較為溫和的條件下順利進行。盡管“軌道對稱性禁阻”的化學轉化已有前人報道，但其在天然產物合成中的應用則尚屬首次。因此，本項研究不僅進一步豐富了“軌道對稱性禁阻反應”的類型，同時也展示了此類反應潛在天然產物合成方面的應用價值。