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圖1. 鎳催化非活化烯烴三組分1, 2-不對稱雙碳官能團化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

近年來，過渡金屬催化的烯烴1, 2-雙碳官能團化反應得到了廣泛研究。鎳作為廉價金屬，具有獨特的抑制β-H消除能力和多種靈活的價態，因此在此類反應中具有一定優勢。1, 2-雙碳官能團化反應由烯烴出發同時形成兩個相鄰的C(sp³)-C鍵，可作為發展相關立體選擇性合成反應的潛在有力工具。然而，鎳催化烯烴的分子間三組分不對稱雙碳官能團化反應研究較為罕見，現有的報道主要局限于活性烯烴的自由基官能團化。基于此，作者發展了在分子間遷移插入過程中利用非手性導向基團和手性半活性N, N-雙齒配體之間的空間相互作用，實現了基于非自由基歷程，Ni(0)/Ni(II)催化循環體系的非活化烯烴三組分、對映選擇性1, 2-二芳基化和1, 2-芳基烯基化反應。

此前在鎳催化對映選擇性1, 2-雙碳官能團化方面的工作主要集中于分子內雙組分偶聯，在遷移插入或還原消除過程中控制其立體選擇性 (圖2A和2B)。Morken等課題組在2019-2020年相繼報道了一些分子間鎳催化烯烴不對稱1, 2-雙碳官能團化的反應實例，這些例子都是通過立體選擇性自由基捕獲機制進行 (圖2C)。然而這些基于自由基的三組分偶聯反應通常只能構建一個立體中心，且底物適用范圍僅限于活性烯烴以及一些活性自由基受體。考慮到其局限性，作者期望開發一種由不對稱遷移插入步驟控制的對映選擇性鎳催化1, 2-二芳基化反應，一步構建兩個手性中心 (圖2D)。根據此前作者報道的使用導向基團通過非自由基途徑用于非活化烯烴的1, 2-雙碳官能團化研究基礎，作者認為含受保護氨基的烯烴底物是實現非活化烯烴分子間不對稱1, 2-二芳基化的最佳選擇。

圖2. 研究背景與反應體系設計（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

首先，作者以1-碘-4-異丙氧基苯和苯硼酸新戊二醇酯 (PhB(nep)) 作為模板偶聯底物，使用(S)-芐基聯噁唑啉 (Bn-biOx，L9) 為配體，在低溫條件下系統考察了含不同磺酰基烯丁基胺底物的反應性 (圖3)。對位含不同電性取代基的苯磺酰基會顯著影響反應的收率和對映選擇性，其中2, 4, 6-三異丙基苯磺酰基 (Trisyl)  DG⁸表現出最佳的反應性和對映選擇性，能以良好的收率生成烯烴1, 2-二芳基化產物2a，產物的絕對構型經X-射線單晶衍射得到確認。此外，作者還篩選了一系列噁唑啉配體，常見的芐基噁唑啉配體L1-L4，丁基聯噁唑啉配體L5, L6均不能以較好的收率和選擇性得到產物，只有使用芐基聯噁唑啉骨架配體時(L7-L11)反應才能順利完成。在條件優化過程中，作者還發現較短的反應時間有利于獲得更高的對映選擇性但會損失一定產率。不添加Bn-biOx配體時也能以13%的收率獲得外消旋產物，表明在該催化過程中具有一定強度的背景反應。值得注意的是，作者使用他們開發的一種空氣穩定的Ni(0)前體--Ni(cod)TO^A作為催化劑，反應無需惰性氣氛也能成功進行。

圖3. 反應條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

隨后，作者分別考察了芳基碘化物和芳基硼酸酯作為偶聯底物的適用范圍 (圖4)。對于取代基電性，芳基碘化物對位含給電子基團時能以良好的收率得到更高對映選擇性的產物 (2b-e，2h-j，2p，2q)，含電中性或吸電子基團時則觀察到較低的對映選擇性和中等至優異的產率 (2k-o)。間位和鄰位上含給電子基團的芳基碘化物能以優異的收率得到1, 2-二芳基化產物，但對映選擇性降低。對于芳基硼酸酯，苯環上取代基的電性對反應影響較小，對位上的給電子基團、電中性基團以及弱吸電子基團相比于強吸電子基能得到更高的產率 (2r-v，2x-z)。雜芳基硼酸酯，如3-噻吩基和3-呋喃基硼酸酯 (2aa, 2ab) 也適用于此轉化。此外，作者還研究了烯基硼酸酯作為親核試劑在該轉化過程中的反應性。使用(E)-(4-甲基)苯乙烯基硼酸新戊二醇酯參與反應，能以中等的收率得到1, 2-二烯基化產物2ae，但對映選擇性相對較低，而1, 2-芳基烯基化產物2af可以兼得良好的產率和對映選擇性。其它(E)-烯基硼酸酯，如(E)-(3-苯基丙-1-烯-1-基)硼酸酯和(E)-(3, 3-二甲基丁-1-烯-2-基)硼酸酯，也能順利完成該轉化。此外，1,1-二取代硼酸酯(1-苯基乙烯基硼酸酯，2ai)和環己烯基硼酸酯 (2aj) 均能以良好的的對映選擇性和較低的產率得到偶聯產物。

作者還研究了該雙芳基化過程中烯烴母核的底物適用范圍。作者發現，在標準反應條件下，2, 4, 6-三異丙基苯磺酰基 (Trisyl) 作為導向的(Z)-和(E)-內烯烴只能以較低產率獲得雙官能團化產物。而將Trisyl切換為位阻較小的DG²時，反應則順利進行，生成單一非對映二芳基化產物 (2ak-2an)，且具有良好的產率和ee值。作者使用制備級手性超臨界流體色譜法成功分離出產物2ak的主要對映體，其絕對立體構型由單晶X-射線衍射證實。

圖4. 底物普適性研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了證明Trisyl導向基團中的N-H鍵的重要性，作者使用Trisyl磺酸酯1r和N-甲基化的Trisyl磺酰胺1s進行了對照實驗，在這兩種底物條件下，均未發生反應 (圖5A)。對于烯烴的雙鍵與導向基之間的距離是否會影響反應對映選擇性，作者使用將烷基鏈延長的底物進行反應，結果表明只有烯丁基胺能順利完成轉化 (圖5B)。作者認為這可能是由于只有烯丁基胺底物能形成空間構型穩定的含鎳五元環狀中間體所致。此外，自由基鐘實驗表明該反應并非經歷自由基歷程 (圖5C)。基于上述實驗作者提出了可能的反應機理，首先Ni(0)-(Bn-biOx)絡合物與芳基碘化物發生氧化加成得到Ni(II)物種，隨后Trisyl保護的烯基胺上的雙鍵和氮原子與Ni(II)物種進行配位，經立體選擇性遷移插入形成相應的Ni(II)-(Bn-biOx)-烷基-磺胺基五元金屬環狀中間體，最后與芳基硼酸酯進行轉金屬化得到Ni(II)-(Bn-biOx)-烷基-芳基物種再還原消除生成1, 2-二芳基化產物 (圖5D)。隨后，作者發展了一種使用Mg(0)、Ti(Oi-Pr)₄和TMSCl對產物2a進行脫保護的方法，用于得到對映體富集的1, 2-二芳基胺。在該條件下能以79%的產率高效實現對Trisyl基團的脫除，同時保持對映體比例 (圖5E)。此外，作者還將簡單的羧基作為導向基，也成功實現了相應底物的對映選擇性二芳基化 (圖5F, 2au)。

圖5. 機理實驗、可能的催化循環以及衍生化研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者使用DFT計算對反應歷程進行了理論研究 (圖6)。首先，反應經由TS1得到氧化加成Ni(II)中間體4，再進行配體交換得到更穩定的Ni(II)絡合物5。隨后烯烴與Ni(II)配位，形成π-烯烴絡合物6，再經歷TS2a遷移插入形成五元鎳環7。最后經歷與芳基硼酸酯形成的TS3和還原消除過渡態TS4得到產物2n′。在該歷程中，烯烴的遷移插入步驟具有較低的能壘(5.6 kcal/mol)，且放熱不可逆的，因此該步驟決定了反應的對映選擇性。計算結果表明，在這些金屬絡合物中，噁唑啉配體相對于磺酰胺基更容易解離發生配體交換。在過渡態TS3中，Bn-biOx配體完全解離，并在最后還原消除后重新配位到Ni(0)金屬中心上。Bn-biOx配體易解離的特性在動力學上顯著促進了中間體5和7的轉化。

由于Bn-biOx配體在決定對映選擇性的遷移插入步驟過渡態中為單齒配位模式，因此其誘導模式不同于涉及C2對稱手性配體常見的對映選擇性遷移插入過程。計算結果表明該過程經歷的兩種最穩定過渡態TS2a和TS2b (分別通向S對映體和R對映體)的活化自由能分別為5.6和6.9 kcal/mol，根據遷移插入TS構象的Boltzmann平均值計算出的e.r.為87:13，有利于生成S對映體的生成，這與實驗值 (88:12) 一致。在優化過渡態TS2a中，大位阻的Trisyl基團位于(S)-Bn-biOx配體占據較少的區域，而在較不穩定的過渡狀態TS2b中觀察到Trisyl基團和Bn-biOx配體上的芐基之間存在較大的空間排斥。

圖6. DFT理論計算（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)