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Nat Commun：廣州健康院李鵬團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向PD-L1的CSR提升CAR-T細(xì)胞療效的分子機(jī)制

來源：中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院       2022-10-21
導(dǎo)讀：近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究，為提升CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤活性提供了新的策略。
近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤領(lǐng)域中取得了突破性的療效，然而其在實(shí)體腫瘤患者中的療效仍不理想。實(shí)體腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞功能受到抑制是導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。鑒于此，隨后有多個(gè)研究組在CAR-T細(xì)胞中共表達(dá)靶向PD-L1的嵌合轉(zhuǎn)換型受體（CSR），旨在將PD-L1對CAR-T細(xì)胞的抑制信號轉(zhuǎn)換為激活信號，并最終切實(shí)提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而PD-L1除表達(dá)于實(shí)體腫瘤細(xì)胞外，還表達(dá)于激活CAR-T細(xì)胞表面，目前對于靶向PD-L1的CSR反式結(jié)合激活后CAR-T細(xì)胞表面PD-L1對CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性的影響仍不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ鏈，因此CARP-T細(xì)胞不具有腫瘤殺傷活性。隨后，研究團(tuán)隊(duì)在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細(xì)胞能夠提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化，同時(shí)降低CAR-T細(xì)胞IL5、IL10和IL13等Th2型細(xì)胞因子的分泌。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CARP分子能夠反式結(jié)合激活CAR-T細(xì)胞表面的PD-L1，導(dǎo)致CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間發(fā)生連接。單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)CARP-T細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞間的連接促進(jìn)了兩種細(xì)胞間CD70與CD27分子的交流，而CD70-CD27信號通路進(jìn)一步促進(jìn)了中樞記憶樣CAR-T細(xì)胞的分化和降低了Th2類細(xì)胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞間交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T細(xì)胞，靶向CD19的CSR-T細(xì)胞同樣能夠提升共表達(dá)CD19分子CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。該研究結(jié)果表明，CSR分子反式結(jié)合CAR-T細(xì)胞表面靶抗原后可通過CD70-CD27信號通路提升CAR-T細(xì)胞的療效和持久性。目前，該項(xiàng)研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，而臨床轉(zhuǎn)化與成果落地是一條漫長且艱辛的路，需要科學(xué)家們不斷為之奮斗。
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 靶向CAR-T細(xì)胞表面抗原的CSR-T細(xì)胞經(jīng)CD70-CD27信號通路提升CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性概念圖
該研究工作主要由廣州健康院秦樂博士完成，廣州健康院李鵬研究員和廣州實(shí)驗(yàn)室Jean Paul Thiery為本文通訊作者。該研究成果得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省重大新藥開發(fā)等項(xiàng)目的支持。


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