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JACS:次磺酰胺對(duì)映選擇性硫烷基化反應(yīng)用于亞砜亞胺的不對(duì)稱(chēng)合成

來(lái)源:化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-25
導(dǎo)讀:近日,耶魯大學(xué)Jonathan A. Ellman課題組報(bào)道了一種全新的亞砜亞胺(sulfoximines)的不對(duì)稱(chēng)合成方法。其中,使用易得的次磺酰胺(sulfenamides)與重氮化合物作為底物,可在手性銠催化條件下順利進(jìn)行S-烷基化反應(yīng)。同時(shí),該策略具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、反應(yīng)條件溫和、對(duì)映選擇性出色等特點(diǎn)。此外,合成的S-烷基化產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為多種亞砜亞胺衍生物,并完全保留了立體化學(xué)。通過(guò)對(duì)復(fù)雜的亞砜亞胺類(lèi)農(nóng)藥的不對(duì)稱(chēng)合成,進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。文章鏈接DOI:10.1021/jacs.2c09158

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

亞砜亞胺類(lèi)化合物是一種砜的單氮雜類(lèi)化合物,作為藥物化學(xué)中的特殊功能化基團(tuán),受到了廣泛地關(guān)注。同時(shí),用氮替換砜氧之一有利于水溶性和代謝穩(wěn)定性。亞磺酰的氮既可以不被取代而成為氫鍵供體,也可以引入不同的官能團(tuán)來(lái)探索額外的化學(xué)空間。目前,亞砜亞胺單元廣泛存在于各類(lèi)藥物分子中(Scheme 1A)。其中,亞砜亞胺類(lèi)藥物已成為藥物化學(xué)中的藥效團(tuán),但其立體控制合成則具有挑戰(zhàn)。雖然化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出多種優(yōu)雅的手性反應(yīng)試劑(chiral reagent-based)和動(dòng)力學(xué)拆分方法,但通過(guò)催化對(duì)映選擇性引入硫立體中心是獲得對(duì)映體富集亞砜亞胺類(lèi)化合物最為有效的方法。現(xiàn)有的催化對(duì)映選擇性方法主要集中于硫醚的對(duì)映選擇性氧化或胺化反應(yīng),可分別獲得對(duì)映體富集的亞砜或硫亞胺(sulfilimine)中間體(Scheme 1B)。隨后,通過(guò)立體專(zhuān)一性胺化或氧化反應(yīng),可獲得對(duì)映體富集的亞砜亞胺類(lèi)化合物。值得注意的是,此類(lèi)反應(yīng)常需對(duì)兩個(gè)硫醚碳取代基進(jìn)行空間或電子區(qū)分,從而實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性。近日,耶魯大學(xué)Jonathan A. Ellman課題組報(bào)道了一種全新銠催化次磺酰胺與重氮化合物的不對(duì)稱(chēng)S-烷基化反應(yīng)以及氧化反應(yīng),合成了一系列對(duì)映體富集的亞砜亞胺衍生物(Scheme 1C)。據(jù)文獻(xiàn)查閱,目前僅有次磺酰胺的氮烷基化反應(yīng)的相關(guān)研究,對(duì)于次磺酰胺的硫烷基化反應(yīng)尚未被報(bào)道。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

首先,作者對(duì)外消旋S-烷基化的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Table 1)。對(duì)于含有兩個(gè)吸電子基的對(duì)稱(chēng)取代重氮化合物,均可順利進(jìn)行反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3d,收率為73-80%。對(duì)于非對(duì)稱(chēng)取代的重氮化合物,如含有砜基、酰胺基、膦酸酯基和腈基,均與體系兼容,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3e-3h,收率為85-99%。重氮芴或重氮喹啉酮,也是合適的底物,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i-3j,收率為82-96%。含有單個(gè)吸電子基且具有簡(jiǎn)單氫、烷基或芳基官能團(tuán)的重氮化合物,也可順利進(jìn)行反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3l-3n,收率為78-96%。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

同時(shí),作者還對(duì)不對(duì)稱(chēng)S-烷基化反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選(Table 2)。當(dāng)以1a2n作為底物,Rh2(R-p-Ph-TPCP)4作為手性催化劑,在DCE溶劑中室溫反應(yīng)1 h,可以97%收率和97:3 er得到手性產(chǎn)物3n。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

緊接著,作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究(Scheme 2)。首先,由于硫亞胺3nα-氫的酸性,在碳立體中心發(fā)生快速異構(gòu)化,導(dǎo)致形成平衡異構(gòu)體的混合物(Scheme 2A)。其次,作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程(Scheme 2B)。2n與催化劑(Rh2L4)反應(yīng)并釋放氮?dú)?,生成了銠卡賓中間體II。次磺酰胺1a進(jìn)攻II生成了硫立體中心,并釋放催化劑和葉立德III(互變異構(gòu)為亞砜亞胺3n),完成催化循環(huán)。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

隨后,作者對(duì)不對(duì)稱(chēng)S-烷基化的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Table 3)。首先,當(dāng)?shù)孜?/span>1的R1為一系列不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基以及環(huán)烷基時(shí),均可順利進(jìn)行反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3n-3ac,收率為66-99%,er為85:15-98:2。值得注意的是,次磺酰胺底物中的α-支鏈?zhǔn)菍?shí)現(xiàn)高對(duì)映體選擇性的必要條件,例如產(chǎn)物3ad僅具有中等的對(duì)映選擇性。其次,當(dāng)?shù)孜?/span>2的R2為一系列具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時(shí),均可順利進(jìn)行反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ae-3at,收率為93-99%,er為86:14-97:3。當(dāng)?shù)孜?/span>2的R3為乙基時(shí),也是合適的底物,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3au,收率為97%,er為93:7。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

緊接著,作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究(Scheme 3)。首先,克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn),可將催化劑的負(fù)載量降低至0.1 mol%,同樣能夠以96%收率和96:4 er得到產(chǎn)物3n。3n可進(jìn)行立體專(zhuān)一性得氧化反應(yīng),可以88%的收率得到亞砜亞胺化合物4,er為96:4。4還可進(jìn)行多種衍生化實(shí)驗(yàn),例如在NaOH/MeOH或NaHMDS/MeI條件下,可獲得一系列亞砜亞胺衍生物5-7,收率為76-99%。此外,該策略還可用于復(fù)雜的亞砜亞胺類(lèi)農(nóng)藥的不對(duì)稱(chēng)合成,如1314,共涉及三步反應(yīng)。首先,以市售的氨基醇對(duì)映體8-(S)8-(R)為底物,可與2,6-二氟苯甲酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng),生成噁唑啉中間體9-(S)9-(R)。隨后,9-(S)9-(R)經(jīng)Negishi偶聯(lián)以及重氮化反應(yīng),生成關(guān)鍵重氮酯中間體10-(S)10-(R)。10-(S)10-(R)在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行S-烷基化反應(yīng),生成非對(duì)映異構(gòu)亞砜亞胺1112。最后,1112經(jīng)硫氧化和酯脫羧過(guò)程,從而獲得非對(duì)映體1314。

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(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

耶魯大學(xué)Jonathan A. Ellman課題組報(bào)道了一種全新銠催化次磺酰胺與重氮化合物的不對(duì)稱(chēng)S-烷基化反應(yīng)以及氧化反應(yīng),合成了一系列亞砜亞胺衍生物。同時(shí),該策略具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、反應(yīng)條件溫和、對(duì)映選擇性出色等特點(diǎn)。此外,通過(guò)對(duì)復(fù)雜的亞砜亞胺類(lèi)農(nóng)藥的不對(duì)稱(chēng)合成,進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。


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