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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

亞砜亞胺類(lèi)化合物是一種砜的單氮雜類(lèi)化合物，作為藥物化學(xué)中的特殊功能化基團(tuán)，受到了廣泛地關(guān)注。同時(shí)，用氮替換砜氧之一有利于水溶性和代謝穩(wěn)定性。亞磺酰的氮既可以不被取代而成為氫鍵供體，也可以引入不同的官能團(tuán)來(lái)探索額外的化學(xué)空間。目前，亞砜亞胺單元廣泛存在于各類(lèi)藥物分子中（Scheme 1A）。其中，亞砜亞胺類(lèi)藥物已成為藥物化學(xué)中的藥效團(tuán)，但其立體控制合成則具有挑戰(zhàn)。雖然化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出多種優(yōu)雅的手性反應(yīng)試劑（chiral reagent-based）和動(dòng)力學(xué)拆分方法，但通過(guò)催化對(duì)映選擇性引入硫立體中心是獲得對(duì)映體富集亞砜亞胺類(lèi)化合物最為有效的方法。現(xiàn)有的催化對(duì)映選擇性方法主要集中于硫醚的對(duì)映選擇性氧化或胺化反應(yīng)，可分別獲得對(duì)映體富集的亞砜或硫亞胺（sulfilimine）中間體（Scheme 1B）。隨后，通過(guò)立體專(zhuān)一性胺化或氧化反應(yīng)，可獲得對(duì)映體富集的亞砜亞胺類(lèi)化合物。值得注意的是，此類(lèi)反應(yīng)常需對(duì)兩個(gè)硫醚碳取代基進(jìn)行空間或電子區(qū)分，從而實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性。近日，耶魯大學(xué)Jonathan A. Ellman課題組報(bào)道了一種全新銠催化次磺酰胺與重氮化合物的不對(duì)稱(chēng)S-烷基化反應(yīng)以及氧化反應(yīng)，合成了一系列對(duì)映體富集的亞砜亞胺衍生物（Scheme 1C）。據(jù)文獻(xiàn)查閱，目前僅有次磺酰胺的氮烷基化反應(yīng)的相關(guān)研究，對(duì)于次磺酰胺的硫烷基化反應(yīng)尚未被報(bào)道。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者對(duì)外消旋S-烷基化的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。對(duì)于含有兩個(gè)吸電子基的對(duì)稱(chēng)取代重氮化合物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3d，收率為73-80%。對(duì)于非對(duì)稱(chēng)取代的重氮化合物，如含有砜基、酰胺基、膦酸酯基和腈基，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3e-3h，收率為85-99%。重氮芴或重氮喹啉酮，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i-3j，收率為82-96%。含有單個(gè)吸電子基且具有簡(jiǎn)單氫、烷基或芳基官能團(tuán)的重氮化合物，也可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3l-3n，收率為78-96%。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

同時(shí)，作者還對(duì)不對(duì)稱(chēng)S-烷基化反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選（Table 2）。當(dāng)以1a和2n作為底物，Rh₂(R-p-Ph-TPCP)₄作為手性催化劑，在DCE溶劑中室溫反應(yīng)1 h，可以97%收率和97:3 er得到手性產(chǎn)物3n。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，由于硫亞胺3n中α-氫的酸性，在碳立體中心發(fā)生快速異構(gòu)化，導(dǎo)致形成平衡異構(gòu)體的混合物（Scheme 2A）。其次，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 2B）。2n與催化劑（Rh₂L₄）反應(yīng)并釋放氮?dú)?，生成了銠卡賓中間體II。次磺酰胺1a進(jìn)攻II生成了硫立體中心，并釋放催化劑和葉立德III（互變異構(gòu)為亞砜亞胺3n），完成催化循環(huán)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對(duì)不對(duì)稱(chēng)S-烷基化的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1的R¹為一系列不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基以及環(huán)烷基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3n-3ac，收率為66-99%，er為85:15-98:2。值得注意的是，次磺酰胺底物中的α-支鏈?zhǔn)菍?shí)現(xiàn)高對(duì)映體選擇性的必要條件，例如產(chǎn)物3ad僅具有中等的對(duì)映選擇性。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>2的R²為一系列具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ae-3at，收率為93-99%，er為86:14-97:3。當(dāng)?shù)孜?/span>2的R³為乙基時(shí)，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3au，收率為97%，er為93:7。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可將催化劑的負(fù)載量降低至0.1 mol%，同樣能夠以96%收率和96:4 er得到產(chǎn)物3n。3n可進(jìn)行立體專(zhuān)一性得氧化反應(yīng)，可以88%的收率得到亞砜亞胺化合物4，er為96:4。4還可進(jìn)行多種衍生化實(shí)驗(yàn)，例如在NaOH/MeOH或NaHMDS/MeI條件下，可獲得一系列亞砜亞胺衍生物5-7，收率為76-99%。此外，該策略還可用于復(fù)雜的亞砜亞胺類(lèi)農(nóng)藥的不對(duì)稱(chēng)合成，如13和14，共涉及三步反應(yīng)。首先，以市售的氨基醇對(duì)映體8-(S)和8-(R)為底物，可與2,6-二氟苯甲酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成噁唑啉中間體9-(S)和9-(R)。隨后，9-(S)和9-(R)經(jīng)Negishi偶聯(lián)以及重氮化反應(yīng)，生成關(guān)鍵重氮酯中間體10-(S)和10-(R)。10-(S)和10-(R)在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行S-烷基化反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)亞砜亞胺11和12。最后，11和12經(jīng)硫氧化和酯脫羧過(guò)程，從而獲得非對(duì)映體13和14。

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