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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

官能團相互轉化是合成有機化學的基礎。盡管如此，許多常見官能團之間的直接相互轉換仍然難以捉摸。例如，苯直接轉化為吡啶，涉及碳到氮原子的交換過程（Figure 1A）。吡啶是最常見的芳香雜環，也是在美國FDA批準的藥物中第二常見的雜環。吡啶也是一種重要的苯等排體，可用于調節親脂性并提高水溶性、代謝穩定性和氫鍵能力，同時仍保持類似苯的特性。事實上，藥物發現程序通常會進行系統的氮原子掃描（N-scans），其中先導化合物中的CH單元被氮原子取代，以改善分子和物理化學性質。這種所謂的“必要的氮原子”效應已被證明可以改善各種關鍵藥理參數，包括從10倍到1000倍的效力（Figure 1B）。然而，目前進行N-掃描的策略依賴于先導化合物及其衍生物的自下而上的再合成。在理想情況下，若能通過單反應操作直接將CH基團交換為氮原子，則更具吸引力。

一個多世紀以來，修飾常見分子的反應引起了化學家的濃厚興趣。這類反應的最早例子包括Ciamician-Denstedt重排、Beckmann重排和Baeyer-Villiger氧化。近年來，令人興奮的進展還包括Levin課題組的氮和碳刪除（nitrogen and carbon deletion），以及Sarpong課題組飽和雜環的光化學環收縮反應。雖然環擴張/收縮已被廣泛探索，但單原子交換卻較少有相關的研究。化學家們認為，在不改變環大小的情況下，使用另一個原子替換環體系中的一個原子的能力，能夠實現骨架的高效編輯。近日，美國斯坦福大學Noah Z. Burns課題組報道了一種將芳基疊氮化物（易從相應的苯胺獲得，且無需柱色譜分離）轉化為氨基吡啶的策略（Figure 1C）。同時，氨基吡啶是許多藥物中的常見結構單元（Figure 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

1972年，Sundberg課題組開發了一種在中壓汞燈與二乙胺條件下，可光解烷基和芳基取代的苯基疊氮化物，生成幾種混合產物，包含兩種2-氨基吡啶產物（Figure 2A）。然而，親核試劑二乙胺以溶劑量使用，中壓汞燈用作光源，限制了官能團的耐受性。此外，該反應的收率低，并生成多種的混合產物，包括兩種不同取代的吡啶，需要使用制備氣相色譜進行分離。

為了解決上述的問題，作者以芳基疊氮化物1a作為底物，進行了光化學反應的研究（Figure 2B）。當在氧氣中于各種輻照條件下反應時，可獲得少量（≤9%）的2-氨基吡啶3a，以及主要產物3H-?2a。作者認為，2a可能是合成3a的關鍵中間體，因此作者探索了相關的氮插入的過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，通過氮插入反應條件的優化后發現（Scheme 1A），當以藍色LEDs作為光源，Et₂NH（1.1 eq）作為親核試劑，THF作為溶劑，在氮氣氛圍中反應，可以>99%的收率得到?產物2a。其次，通過對“碳刪除”反應條件的優化后發現（Scheme 1B），當以藍色LEDs作為光源，苊烯作為光敏劑，在氧氣氛圍中反應，可以54%的收率得到2-氨基吡啶產物3a。此外，為了進一步簡化合成的過程，作者還進行了一鍋法的研究（Scheme 1C）。研究表明，在藍色LEDs輻射下，1a先于Et₂NH/THF條件下進行氮插入反應，隨后在氧氣氛圍中于苊烯/MeOH條件下進行碳刪除反應，可以57%的收率得到2-氨基吡啶產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，對位含有一系列吸電子取代基的芳基疊氮化物，均可順利與Et₂NH進行反應，獲得相應的產物3a-3f，收率為18-52%。其次，一系列伯胺或仲胺，均與體系兼容，獲得相應的產物3g-3q，收率為23-54%。此外，一系列具有不同官能團的芳基疊氮化物，均可與Et₂NH順利進行反應，獲得相應的產物5a-5e，收率為19-59%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 3）。首先，通過碳刪除的相關實驗，從而排除了從6中刪除鄰位碳的可能性。同時，在第二階段刪除了間位碳（Scheme 3A）。其次，通過對Wheland中間體的研究發現，刪除的碳被氧化，然后作為甲酰基單元被切除，并與醛中間體沿著反應途徑進行（Scheme 3B）?；谏鲜龅难芯?，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 3C）。在藍光輻射下，疊氮化物13脫去氮氣生成氮烯14，氮烯14插入C1-C2芳烴π-鍵中，生成具有張力的2H-氮雜丙烯啶15。15經熱6π-電環化開環生成親電的酮亞胺16，16可與胺親核試劑反應生成1H-?17，17經互變異構化后生成3H-?18。隨后，18與氧氣進行[4+2]環加成反應生成內過氧化物（endoperoxide）19，19經開環生成過氧化物取代的?20。20經6π-電環化生成環丙基稠合二氫吡啶21。21中的環丙烷開環以及氫氧根的離去，生成Wheland中間體22。22在甲醇介導的去甲酰化作用下，從而生成2-氨基吡啶23和甲酸甲酯10。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）