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（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

β-酮酯的α-烷基化反應(yīng)是構(gòu)建C-C鍵的有效手段，其廣泛的應(yīng)用于有機(jī)合成中。而發(fā)展其立體選擇反應(yīng)仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)，主要是由于產(chǎn)物容易在酸性或堿性條件下發(fā)生外消旋化。近些年，化學(xué)家們利用Tsuji–Trost類型的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)1,3-二羰基化合物的烷基化，但是其通常僅能實(shí)現(xiàn)單一立體中心的構(gòu)建（Fig. 1a），且催化體系不能同時(shí)控制兩個(gè)季碳中心的立體化學(xué)（Fig. 1b）。最近，日本名古屋大學(xué)Masato Kitamura和日本國(guó)家先進(jìn)工業(yè)科學(xué)技術(shù)研究所Shinji Tanaka課題組發(fā)展了Ru/Pd協(xié)同催化體系，實(shí)現(xiàn)了α-非取代β-酮酯與烯丙基醇的不對(duì)稱脫水縮合反應(yīng)，以良好的區(qū)域選擇性、對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了具有兩個(gè)連續(xù)手性中心的α-單取代產(chǎn)物合成（Fig. 1c）。

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基于立體發(fā)散烯丙基化反應(yīng)的二元手性催化體系（M¹XL¹和M²L²），作者提出了此轉(zhuǎn)化的基本策略（Fig. 2）：首先，催化劑M¹XL¹活化β-酮酯1形成相應(yīng)的金屬烯醇中間體（M¹ enolate）。陰離子X作為Br?nsted堿攫取β-酮酯1中的質(zhì)子形成HX。催化劑M²L²活化烯丙基醇2形成π-烯丙基絡(luò)合物（M² π-allyl）。由于烯丙醇與HX之間形成氫鍵后會(huì)活化C-O鍵，因此會(huì)促進(jìn)其與M₂L₂的氧化加成過程，并伴隨著水的釋放。最后，金屬烯醇中間體（M¹ enolate）與π-烯丙基絡(luò)合物（M² π-allyl）反應(yīng)得到烯丙基化產(chǎn)物3。由于M₁L₁和M₂L₂的不同手性環(huán)境可以區(qū)分金屬烯醇中間體和π-烯丙基的對(duì)映面選擇性。因此，對(duì)M₁XL₁和M₂L₂的選擇至關(guān)重要。

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作者首先利用3-氧代丙酸叔丁酯1a和肉桂醇2a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索（Table 1）。通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)RuL²_R/PdL¹_R(OTf)（非匹配的催化體系）和RuL²_S/PdL¹_R(OTf) （匹配的催化體系）體系可以以良好的區(qū)域選擇性、對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)α-單取代產(chǎn)物的合成。

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在得到最優(yōu)條件后，作者對(duì)在PdL¹_R(OTf)/RuL²_S催化體系（匹配的催化體系）中β-酮酯1與肉桂醇2a反應(yīng)時(shí)的底物兼容性進(jìn)行探索（Table 2）。將1中羰基所連接的Me變化成H、Et、ⁱPr、CH₂OCH₃、Ph后均未對(duì)反應(yīng)性和選擇性產(chǎn)生影響（entries 1-4,6,7）。具有較大位阻的^tBu存在時(shí)會(huì)完全抑制反應(yīng)（entry 5）。此外，無(wú)論缺電子苯環(huán)還是富電子苯環(huán)均可與此體系兼容（entries 8,9）。α-位Me或F取代的β-酮酯具有良好的兼容性，而α-位Bn取代的底物并沒有反應(yīng)活性（entries 10-12）。值得注意的是，環(huán)狀酮酯底物也具有良好的反應(yīng)性（entry 13）。

接下來(lái)，作者對(duì)烯丙基醇2的底物適用性進(jìn)行探索（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將F、Me、OMe、Cl、CF₃等一系列取代基引入到肉桂醇苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位后均具有良好的兼容性（entries 14-24）。此外，將苯基替換成其它芳環(huán)也具有良好的反應(yīng)性（entries 25-27）。值得注意的是，烷基取代的烯丙基醇參與反應(yīng)時(shí)以中等的對(duì)映選擇性（64:36 er）得到線性產(chǎn)物（entry 28）。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

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在非匹配的催化體系（PdL¹_R(OTf)和RuL²_R）中（Table 3），乙基或苯基取代的β-酮酯與匹配的催化體系反應(yīng)結(jié)果基本類似，但是異丙基取代的底物不能兼容（entries 1-4）。α-位F代的β-酮酯仍具有良好的兼容性（entry 5）。此外，烯丙基醇2的底物適用性與匹配的催化體系反應(yīng)結(jié)果基本類似（entries 6-10）。

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接下來(lái)，作者提出了此反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 3）。首先，PdL¹_R(OTf)與底物1反應(yīng)形成鈀烯醇中間體（Pd enolate），且烯醇陰離子與鈀金屬中心以雙齒模式配位。此外，反應(yīng)中釋放的TfOH會(huì)與RuL²_S結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)烯丙基醇的活化從而形成endo-π-烯丙基物種RuL²_SAll，并釋放一分子水（RDACat機(jī)理）。最后，鈀烯醇中間體進(jìn)攻烯丙基物種得到目標(biāo)產(chǎn)物3并再生PdL¹_R(OTf)和RuL²_S。值得注意的是，在π-烯丙基絡(luò)合物RuL²_SAll的形成過程中，由于手性配體L²_S的存在，使得其可以選擇性的以單一異構(gòu)體形成RuL²_SAll絡(luò)合物。此外，由于π-烯丙基上的取代基R²處于遠(yuǎn)離手性配體L²_S大位阻部分的位置，因此Ru占據(jù)了π-烯丙基配體的Si面（R² = Ph）（如RuL²_SAll所示）。在PdL¹_REN中，由于BINAP骨架上的兩個(gè)苯基遮擋了平面烯醇化物的一側(cè)，而羧酸鹽上的叔丁基為了避免與BINAP的一個(gè)苯基的立體排斥作用而處于另一側(cè)。由于兩個(gè)苯基和一個(gè)叔丁基均占據(jù)了一定的空間，使得鈀烯醇中間體只僅能從外部接近RuL²_SAll從而形成(R,S)-3作為主要的異構(gòu)體。此外，反應(yīng)中大位阻的叔丁基對(duì)非對(duì)映選擇性至關(guān)重要，而當(dāng)使用甲基代替叔丁基時(shí)，僅得到混合的非對(duì)映異構(gòu)體（1:1）。值得注意的是，不論是在匹配或不匹配的催化體系中，π-烯丙基部分的對(duì)映面選擇性幾乎是完美的，且烯醇中間體的選擇受到空間位阻的高度影響（Fig. 3a）。此外，F(xiàn)ig. 3b展示了匹配或非匹配催化體系的親核進(jìn)攻模型。模型表明親核進(jìn)攻過程由于BINAP (L1)的聯(lián)萘骨架和Naph-diPIM-dioxo-ⁱPr (L2)的萘骨架的相對(duì)立體化學(xué)不同會(huì)產(chǎn)生exo和endo兩種模式。

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對(duì)產(chǎn)物3中的羰基進(jìn)行還原可以實(shí)現(xiàn)另一個(gè)立體中心的構(gòu)建。如Fig. 4所示，通過非對(duì)映選擇性還原過程可以控制三個(gè)相鄰的手性碳中心。例如，在匹配的PdL¹_R(OTf)/RuL²_S體系中得到的產(chǎn)物(R,S)-syn-3aa可以被K-selectride（cond. A）還原得到產(chǎn)物syn, syn-4。且用Felkin-Ahn模型可以進(jìn)一步解釋非對(duì)映選擇性的來(lái)源。此外，使用Luche還原（LaCl₃/NaBH₄）仍可以以較高的選擇性實(shí)現(xiàn)syn, syn-4（93:7 dr）的合成。相反，當(dāng)使用Zn(BH₄)₂（cond. B）還原(R,S)-syn-3aa時(shí)卻得到另一種異構(gòu)體anti, syn-4。而此還原過程可以通過Zimmerman–Traxler螯合模式進(jìn)行解釋。并且，利用上述方法還可以將(S,R)-syn-3aa分別還原(S,S,R)-syn, syn-4和(R,S,R)-anti, syn-4。此外，(R,R)-anti-3aa和(S,S)-anti-3aa也可以分別利用上述還原方法實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性還原。總體來(lái)說(shuō)，利用上述還原方法與發(fā)展的立體發(fā)散烯丙基化反應(yīng)相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)8種非對(duì)映異構(gòu)體的合成。

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最后，作者應(yīng)用發(fā)展出的方法實(shí)現(xiàn)了(+)-pancratistatin的形式合成，證明了此方法的實(shí)用性（Fig. 5）。首先，作者使用β-酮酯1n和烯丙基醇2q并利用發(fā)展出的催化方法（0.5 mol% PdL¹_R(OTf), RuL²_S, 1,4-dioxane, 25 °C, 48 h, > 99% yield (NMR), >99:1 er, 99:1 dr）和Luche還原一鍋實(shí)現(xiàn)單一異構(gòu)體5的合成（92%）。隨后，5中的內(nèi)烯部分可以通過與VO(acac)₂/TBHP反應(yīng)，高區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化產(chǎn)物6的合成（94%, 92:8 dr）。接下來(lái)，6的環(huán)氧部分通過區(qū)域選擇性開環(huán)、親核硒醇加成、硒醚的氧化以及β-消除過程得到烯丙基醇產(chǎn)物7。隨后7利用Grubbs二代催化劑通過關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)以91%的產(chǎn)率得到鄰二醇產(chǎn)物8。而8可以通過酯水解過程以接近定量產(chǎn)率得到相應(yīng)的羧酸產(chǎn)物9。最后，9通過Curtius重排以92%的產(chǎn)率得到中間體10，并根據(jù)Hudlicky報(bào)道的過程即可實(shí)現(xiàn)(+)-pancratistatin的合成（J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10752）。雖然此合成方法在合成步數(shù)和總產(chǎn)率并不是最突出的，但其每一步的化學(xué)產(chǎn)率都很高。而當(dāng)每種手性催化劑使用得當(dāng)時(shí)，實(shí)現(xiàn)立體控制是很簡(jiǎn)單的。即通過改變催化劑的手性和試劑的種類，即可實(shí)現(xiàn)各種立體異構(gòu)體的合成。此外，此方法還可以減少保護(hù)基的使用。