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Angew:炔烴的水合胺化直接合成α-氨基酸衍生物

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-22
導(dǎo)讀:近日,奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種炔烴的水合胺化(hydrative amination)反應(yīng),直接合成了一系列α-氨基酸衍生物。其中,使用亞磺酰胺(sulfinamides)作為氮源。計算研究表明,反應(yīng)涉及一種新型的硫[2,3]-σ重排的過程。文章鏈接DOI:10.1002/anie.202212399

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

α-氨基酸衍生物廣泛存在于各類藥物活性化合物和復(fù)雜的天然產(chǎn)物中。由于其在調(diào)節(jié)肽性質(zhì)方面具有關(guān)鍵的作用,化學(xué)家們已開發(fā)出了一系列非天然α-氨基羰基衍生物的合成方法。其中,炔烴的水合官能團(tuán)化反應(yīng)是合成α-官能團(tuán)化羰基化合物的有效策略。同時,化學(xué)家們還通過Br?nsted酸或軟過渡金屬催化的方法,合成了一系列不同的α-取代羰基產(chǎn)物。然而,上述合成α-氨基羰基化合物的策略存在胺源種類少以及反應(yīng)需多步操作等弊端。

前期,Maulide等課題組基于[3,3]-σ重排策略實現(xiàn)了炔烴的水合官能團(tuán)化反應(yīng),如水合芳基化和烷基化反應(yīng)(Scheme 1A)。相比之下,[2,3]-σ重排的研究相對較少,盡管Sharpless早在1976年已報道了一份相關(guān)的研究成果(Scheme 1B),其中通過ene反應(yīng)/[2,3]-重排串聯(lián)過程合成了烯丙基胺類化合物。近日,奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種炔烴的水合胺化反應(yīng),直接合成了一系列α-氨基酸衍生物。其中,反應(yīng)涉及關(guān)鍵中間體Int I經(jīng)[2,3]-σ重排的過程(Scheme 1C)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以炔酰胺衍生物1a與叔丁基亞磺酰胺2作為模型底物,進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選(Table 1)。當(dāng)以HOTf作為Br?nsted酸,1a在CH2Cl2溶劑中0 oC反應(yīng)15 min后,再加入2,并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2 h。隨后,在Et3N /DMAP/BzCl條件下,在CH2Cl2溶劑中25 oC反應(yīng)3 h,可以70%的收率得到產(chǎn)物3a。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后,作者首先對炔酰胺底物1的范圍進(jìn)行了擴展(Scheme 2)。首先,當(dāng)炔酰胺底物1的末端炔基含有各種烷基與環(huán)烷基時,均可順利與2反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3i,收率為44-78%。其次,當(dāng)炔酰胺底物1的末端炔基含有不同電性的芳基與萘基時,也能夠與2順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3j-3t,收率為55-81%。值得注意的是,該策略還可用于藥物分子非布司他(febuxostat)的后期衍生化實驗,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3u,收率為51%。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

緊接著,作者對炔硫醚底物4的范圍進(jìn)行了擴展(Scheme 3)。首先,當(dāng)炔硫醚底物4的末端炔基含有各種烷基與環(huán)烷基時,均可順利與2反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5k,收率為55-76%。其次,炔硫醚底物4的末端炔基含有芳基或三氟甲基取代的芳基時,也能夠與2順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5l-5m,收率為54-63%。此外,當(dāng)炔硫醚底物4中的R為對甲苯基時,也是合適的底物,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5n,收率為45%。值得注意的是,該策略還可用于藥物分子吲哚美辛(indomethacin)的后期衍生化實驗,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8o,收率為41%。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

為了進(jìn)一步闡明反應(yīng)的機理,作者進(jìn)行了相關(guān)的計算研究(Figure 1)。首先,第一步是親核進(jìn)攻過程,假設(shè)通過炔酰胺活化瞬間形成烯酮亞胺離子,可能導(dǎo)致中間產(chǎn)物含有Z-或E-雙鍵構(gòu)型。由于亞磺酰胺反應(yīng)物含有兩個親核中心(氧和氮),也可通過O(steps AE-B and AZ-B,right)或N(steps AE-D and AZ-D,left)對烯酮亞胺離子進(jìn)行親核進(jìn)攻。研究表明,通過氧原子對烯酮亞胺離子進(jìn)行表面進(jìn)攻,形成E-構(gòu)型的中間體(AE-B),具有最低的活化能壘。同時,通過對比TSE-ABTSE-AD兩種過渡態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),氧進(jìn)攻可能發(fā)生在試劑之間的更遠(yuǎn)距離上。此外,在熱力學(xué)上,反應(yīng)有利于中間體E-BZ-B的形成(通過氧的進(jìn)攻),從而導(dǎo)致觀察到的反應(yīng)選擇性。同時,它們具有等效的熱力學(xué)穩(wěn)定性,并且容易發(fā)生[2,3]-σ重排(steps E-BC and Z-BC),且僅需一步。此外,通過計算發(fā)現(xiàn),在形成含有E-烯烴中間體的路徑(紫色輪廓)比所有涉及形成Z-烯烴中間體的路徑具有更低的活化能壘,主要是由于烯酮亞胺離子中的甲基與亞磺酰胺中叔丁基的空間排斥導(dǎo)致。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

此外,作者還對[2,3]-σ重排過程中的手性轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究(Scheme 4)。首先,當(dāng)以炔酰胺衍生物1(R)-2反應(yīng)時,可獲得(S)-3a、(S)-3h、(S)-3g(S)-3k,收率為50-73%,e.r.為62:38-99:1。當(dāng)以炔硫醚衍生物4(R)-2反應(yīng)時,可獲得(S)-5a、(S)-5k、(S)-5d(S)-5l,收率為54-65%,e.r.為83:17-96:4。同時,作者還通過相關(guān)的過渡態(tài)Gibbs自由能的計算,進(jìn)一步揭示了形成(S)-或(R)-產(chǎn)物的原因(Scheme 4B)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,作者對反應(yīng)的實用性進(jìn)行了研究(Scheme 5)。首先,3d在LiOH/H2O2條件下進(jìn)行水解,可以95%的收率得到α-氨基酸衍生物6。3d在NaBH4條件下進(jìn)行還原,可以85%的收率得到α-氨基醇衍生物7。其次,5n在BnOH條件下,可以88%的收率得到α-氨基酯衍生物85n與甘氨酸甲酯反應(yīng),可以88%的收率得到α-氨基酰胺衍生物9。此外,5n與硼酸衍生物11反應(yīng),可以81%的收率得到α-氨基酮衍生物10。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

總結(jié)

奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種炔硫醚/炔酰胺的水合胺化反應(yīng),直接合成了一系列α-氨基酸衍生物。其中,該反應(yīng)以亞磺酰胺作為氮源。同時,該反應(yīng)無需使用金屬催化,具有底物范圍廣泛、反應(yīng)條件溫和、收率高等特點。機理研究表明,反應(yīng)涉及一種新型的硫[2,3]-σ重排的過程。


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