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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在過去的幾十年里，化學家們一直致力于軸手性分子的構建研究。其中，具有軸手性的結構獨特的阻旋異構體，如（雜）二芳基、苯胺和芳基烯烴，引起了有機化學家的極大關注。二芳胺及其相關的骨架是許多生物活性天然產物和藥物中最常見的結構單元之一，如FDA批準的藥物博舒替尼（bosutinib）和比美替尼（binimetinib），以及其它非核苷逆轉錄酶（NNRT）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑。由于二芳胺阻旋異構體的旋轉能壘較低，導致其構型不穩定，易于互換。與其它穩定的阻旋異構體的合成方法相比，在二芳胺以及相關骨架中引入軸手性仍然具有挑戰性。
2009年，Kawabata課題組首次通過手性HPLC拆分合成了一系列含有N-H-N氫鍵的二芳胺阻旋異構體。其中，分子內氫鍵的形成對于穩定軸手性是必要的（Scheme 1A）?；谑中訦PLC拆分策略，Clayden課題組還實現了無分子內氫鍵的無環二芳胺阻旋異構對映體的合成。Gustafson課題組進一步通過引入吡啶等缺電子雜環骨架，并引入分子內的氫鍵，實現了高度穩定的二芳胺阻旋異構體的拆分。然而，上述三種光學活性二芳胺阻旋異構體的合成均依賴于手性拆分策略。最近，Gustafson課題組報道了一種手性磷酸催化對映選擇性親電鹵化反應，從而以良好的收率和對映選擇性獲得了一系列立體化學穩定的N-芳基醌（Scheme 1 B），這是文獻中首次通過不對稱催化合成二芳胺阻旋異構體的方法。醌類化合物及其相關骨架長期以來一直是手性化合物的合成前體。最近，化學家們通過使用2-萘酚或2-萘胺作為碳親核試劑，合成了一系列非-C2對稱軸手性聯芳基化合物（Scheme 1C）。然而，迄今為止，氮親核試劑尚未應用于這些不對稱催化反應。近日，青島大學劉人榮課題組報道了一種手性磷酸催化醌與苯胺的阻轉選擇性偶聯反應，合成了一系列具有六元分子內N-H-O氫鍵的N-芳基醌阻旋異構體（Scheme 1D）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以醌酯1a與苯胺衍生物2a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以C5作為催化劑，3? MS作為添加劑，在環己烷溶劑中10 oC反應24 h，可以81%收率和91%ee得到產物3a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當醌酯底物1中的R為一系列烷基取代時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3a-3i，收率為58-82%，ee為81-92%。其次，當苯胺底物2中的R1、R2或R3為具有不同電性取代的芳基、噻吩基時，均與體系兼容，獲得相應的產物3j-3af，收率為52-84%，ee為80-99%。然而，當苯胺底物2中含有鄰位碘取代的芳基時，產物3ag的對映選擇性大幅降低。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 3）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以75%收率和90%ee得到產物3a。其次，3a可與不同的親核試劑進行加成反應。例如，當使用親核試劑4-甲氧基苯硫醇4a時，通過Michael加成可快速生成二芳胺阻旋異構體5a，且對映選擇性沒有降低。然而，由于高富電子的5a在柱層析過程發生快速氧化，從而阻礙了其分離。因此，作者選用了DDQ重新氧化5a，從而以65%的收率和90%的ee獲得高度功能化的N-芳基醌阻旋異構體6a。同時，對溴苯基苯酚4b和對甲基苯基苯酚4c在該條件下也能順利進行反應。值得注意的是，即使在空氣中，也可以80%的收率和90%的ee獲得N-芳基醌阻旋異構體6c。在Sc(OTf)3催化下，具有代表性的C-親核吲哚也可與3a順利反應，從而以60%的收率獲得相應的N-芳基醌阻旋異構體6d，且對映選擇性沒有降低。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 4）。首先，控制實驗表明，羰基在反應過程中對六元氫鍵環的構建起著重要作用，但也不能排除氯化物底物的親電性低于酯的可能性（Scheme 4A）。因此，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 4B）。首先，CPA通過多個氫鍵同時活化醌酯1和苯胺2，生成中間體A。該過程促進了隨后的不對稱共軛加成，通過中間體B生成具有六元分子內N-H-O氫鍵的中心手性中間體C。緊接著，中間體C異構化，實現中心手性向軸手性的轉移，生成對苯二酚中間體[H]-3。最后，中間體[H]-3經氧化后，從而獲得目標的產物3。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對3a的外消旋化機理進行了研究（Scheme 5）。研究表明，外消旋化可能是通過二級胺與酯羰基形成六元環氫鍵的過程。在該種情況下計算所得旋轉能壘與實驗較吻合，通過與酮羰基形成五元環氫鍵的能壘大幅高于實驗值，而沒有氫鍵的旋轉能壘則大幅低于實驗值。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結 青島大學劉人榮課題組報道了一種通過手性磷酸催化串聯N-芳基化/氧化反應，合成了一系列N-芳基醌阻旋異構體。同時，該反應具有反應條件溫和、底物范圍廣泛、官能團兼容性高、對映選擇性高等特點。此外，通過克級規模以及與不同親核試劑的反應，從而進一步證明了反應的實用性。
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