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Angew：Akkaya院士團隊腫瘤微環境響應型內過氧前藥

來源：大連理工大學      2022-10-18
導讀：近日，精細化工國家重點實驗室Akkaya院士團隊在單線態氧的精準控釋及應用取得了新的進展。通過將前期工作開發的外源性氟離子促發和腫瘤微環境響應的單線態氧控釋機制有機結合，本項工作實現了無需外源性刺激參與的，萘類內過氧中單線態氧的精準調控。
發展高水平癌癥治療手段是醫藥領域的研究熱點。光動力治療（PDT）作為一種創傷小、定域化的治療方式為癌癥治療提供了新的思路。在占據主導地位的光動力II型反應中，光照射光敏劑產生的單線態氧（1O2）是治療主體，但腫瘤特殊的低氧環境限制著單線態氧的產率，而光源有限的穿透能力也制約著光動力治療對深處腫瘤的殺傷效果。

重新詮釋光動力治療，體外產生單線態氧并將其遞送于病灶將有效解決上述問題。單線態氧可以通過[4+2]環加成反應與蒽、吡啶酮或萘反應生成內過氧化物。內過氧化物在一定條件下可以發生逆環加成反應釋放單線態氧，內過氧化物作為單線態氧載體為癌癥治療提供了全新思路。Akkaya院士在前期工作中，將BODIPY光敏劑和吡啶酮結合，構建了在光照和非光照下均可釋放單線態氧的抗癌體系（Angew. Chem. Int. Ed.,2016,55, 2875）。為解決單線態氧的控釋問題，Akkaya院士開發了近紅外光遙控（Angew. Chem. Int. Ed.,2016,55, 3606）、外源性氟離子促發（Chem. Commun.,2019,55, 13808）和腫瘤微環境響應的（Chem. Commun.,2020,56, 14793）單線態氧控釋機制，實現了單線態氧的精準調控和癌癥治療。

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近日，精細化工國家重點實驗室Akkaya院士團隊在單線態氧的精準控釋及應用取得了新的進展。通過將前期工作開發的外源性氟離子促發和腫瘤微環境響應的單線態氧控釋機制有機結合，本項工作實現了無需外源性刺激參與的，萘類內過氧中單線態氧的精準調控。利用三甲基硅烷（TMS）構建穩定的萘類內過氧化物（單線態氧釋放半衰期108小時，37°C），引入氟源（二氟甲基）和腫瘤微環境響應單元（硝基），通過腫瘤過表達的硝基還原酶還原分子中的硝基，促發了氟離子的釋放和分子內反應斷裂TMS基團，進而活化內過氧化物（單線態氧釋放半衰期小于1小時，37°C），實現了單線態氧的快速、集中釋放。細胞外/內單線態氧釋放實驗、細胞毒性實驗和細胞凋亡結果均驗證了這一新型單線態氧機制的精準性和高效性。本工作充分利用腫瘤微環境開發內過氧前藥，實現了內過氧化物中單線態氧的精準控釋，為乏氧腫瘤治療提供了新思路并推動了智能分子設計和疾病治療中的應用。
研究成果近日發表于Angew. Chem. Int. Ed.并被選為VIP和Frontispiece。文章第一作者為大連理工大學博士研究生吳浩，通訊作者為Akkaya院士和王磊副教授。該項目得到了國家自然科學基金和遼寧省“興遼英才計劃”項目的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/ange.202210249
參考資料：http://chemeng.dlut.edu.cn/info/1039/11799.htm

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