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中藥天然產物是大自然饋贈的瑰寶，同時也是藥物或藥物先導挖掘的寶庫。多種傳統中醫藥在炎癥性疾病中具有很好的治療效果，但作用靶點和機制不明確，限制了它們推廣和應用。藥學院化學生物學研究中心梁廣課題組長期圍繞抗炎天然產物進行活性篩選、作用靶點確證、結構優化和新藥研發等研究工作。近日，課題組在國際知名期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（Top一區，IF=14.9）和《Advanced Science》（Top一區，IF=17.5）上相繼在線發表了題為“Costunolide covalently targets NACHT domain of NLRP3 to inhibit inflammasome activation and alleviate NLRP3-driven inflammatory diseases”和“Schisandrin B attenuates diabetic cardiomyopathy by targeting MyD88 and inhibiting MyD88-dependent inflammation”的研究性文章，分別闡明了天然產物木香烴內酯（Costunolide，Cos）和五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）緩解炎癥性疾病的作用機制和分子靶點。

在Acta Pharmaceutica Sinica B發表的論文中（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522004038），課題組通過建立高通量的抗焦亡活性篩選體系，從200多個天產物中發現木香烴內酯能夠顯著地抑制細胞焦亡。Cos是通過特異性共價結合NLRP3蛋白從而抑制NLRP3炎性小體的組裝和活化，對其它類型炎性小體的活化沒有影響。進一步研究發現，Cos通過與NLRP3蛋白598位的半胱氨酸共價結合，從而抑制其ATP水解活性，繼而抑制NLRP3炎性小體復合物的組裝和活化以及后續炎性細胞因子的釋放。有趣的是，課題組發現廣泛存在于活性天然產物中的α-亞甲基-γ-丁內酯基團是共價靶向NLRP3蛋白產生抑制活性的藥效團。動物實驗研究表明，Cos通過抑制NLRP3炎癥小體活化在對痛風性關節炎、急性腹膜炎和潰瘍性結腸炎等動物疾病模型具備良好的治療效果。該項研究表明，Cos在NLRP3炎性小體依賴的疾病治療和靶向NLRP3共價抑制劑的開發中具有巨大潛力，為Cos及其相關中草藥在臨床上的應用提供了基礎研究支撐，也為新型NLRP3抑制劑的設計研發提供了新的先導化合物。溫州醫科大學中心碩士研究生徐浩文為該文章第一作者，梁廣研究員和羅武副研究員為該文章共同通訊作者。

在Advanced Science的論文中（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202590），課題組研究了五味子乙素的作用和分子靶點。課題組初步發現Sch B顯著緩解高濃度葡萄糖(HG)誘導的心肌細胞損傷。進一步，RNA測序結果提示Sch B可下調HG誘導的心肌細胞炎癥反應，而低度系統性炎癥是糖尿病性心肌病顯著特征。有趣的是，炎癥因子qPCR芯片顯示，Sch B主要抑制髓樣分化蛋白88（MyD88）依賴的基因表達。進一步的體內和體外研究都表明，Sch B直接結合MyD88蛋白的TIR結構域，從而阻斷MyD88二聚，選擇性地抑制MyD88依賴的炎癥信號激活，但不影響MyD88非依賴的toll樣受體信號轉導。在1型和2型糖尿病小鼠模型中施用Sch B后可以顯著保護心臟功能，減少心肌損傷，減少炎癥細胞因子的分泌，并伴隨著對MyD88炎癥信號通路的選擇性抑制。此外，心肌細胞特異性敲除MyD88也保護了1型糖尿病小鼠誘導的心臟炎癥和損傷。總之，課題組的研究表明心肌細胞MyD88在1型和2型糖尿病的心功能障礙中都發揮關鍵作用，而Sch B可以特異性靶向MyD88以減少炎癥性糖尿病心肌病。本研究為糖尿病心肌病提供了潛在的治療新藥，為新型MyD88抑制劑的設計提供了天然的先導化合物。羅武副研究員和研究生林科為該文章第一作者，梁廣研究員為該文章通訊作者。

以上成果受到國家自然科學基金國際合作項目、浙江省自然科學基金、浙江省重點研發計劃項目的資助和支持。