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（圖片來源：Nat. Commun.）
高光學純的手性α-氨基硼酸酯及其衍生物是一類重要的結構單元，廣泛存在于材料和藥物分子結構中（Fig. 1a），同時也是偶聯化學中常用的手性砌塊。因此，通過簡單易得的起始原料，直接高效地合成含該結構單元的分子，一直備受合成化學家的關注。除了傳統的手性輔基方法外，化學家們還開發了一系列不對稱催化合成手性α-氨基硼酸酯的方法，如芳香醛亞胺的硼化、烯酰胺的硼氫化和氫化反應（Fig. 1b）。2015年，Hirano和Miura課題組報道了一種CuH催化烯基Bdan（dan，1,8-二氨基萘）的氫胺化反應；2020年，Liu與Engle報道了一種CuH-催化炔烴的氫硼化/氫胺化的串聯反應，合成了一系列手性α-氨基硼酸酯。然而，此類反應得到的烷基胺產物轉化為上述藥物分子的酰胺結構過程較為繁瑣，一定程度上降低了該類反應的實用性。因此，仍需開發一種更為高效的手性α-酰胺基硼酸骨架的合成方法。
朱少林課題組利用鎳氫催化策略，使用手性NiH催化劑，烯烴作為親核試劑，開發了烯烴的系列不對稱氫官能團化反應。在該策略中，可使用多種親電試劑作為偶聯底物，從而立體化學可控的構建了各種碳–碳和碳–雜原子鍵。最近，化學家們還證明二噁唑酮是NiH催化還原氫酰胺化反應中合適的親電酰胺化試劑。近日，南京大學朱少林團隊報道了一種NiH催化烯基硼酸酯與二噁唑酮的不對稱氫酰胺化反應，直接合成了一系列高光學純的手性α-氨基硼酸酯（Fig. 1c）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
首先，作者以烯基硼酸酯1a與3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮2a作為模型底物，進行了相關不對稱氫酰胺化反應條件的篩選（Fig. 2）。當以NiCl2?6H2O作為催化劑，氨基醇L*作為手性配體，(EtO)3SiH作氫源，LiI與H2O作為添加劑，在DMA溶劑中25 oC反應20 h，可以75%的收率得到產物3a，ee為95%。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對烯基硼酸酯底物1的范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，一系列烷基取代的烯基硼酸酯，均可順利與2a進行反應，獲得相應的產物3a–3k，收率為55–76%，ee為92–97%。其次，該策略還可用于一些生物活性和藥物分子的后期修飾，如吉非貝齊（3l），丙磺舒（3m），薄荷醇（3n），葡萄糖（3o）和維生素E（3p）。然而，對于β,β-二取代的和α,β-二取代的烯基硼酸酯，反應性極低，如3q和3r。當使用β-芳基取代的烯基硼酸酯（3s）時，在硼酸酯的α-位和芐位都發生了酰胺化，獲得2.3:1的混合物。
（圖片來源：Nat. Commun.）
緊接著，作者對二噁唑酮底物2的底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。首先，當底物2中的R為一系列不同電性取代的芳基以及雜芳基時，均可順利與1a反應，獲得相應的產物4a–4h，收率為60–74%，ee為84–98%。其次，當底物2中的R為一系列一級、二級和三級烷基取代時，均可順利與1a反應，獲得相應的產物4i–4s，收率為47–63%，ee為83–98%。此外，該策略還可用于復雜分子的后期衍生化實驗，如伊索克酸（4t）、奧沙普秦（4u）和吲哚美辛（4v）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
隨后，作者還對反應的實用性進行了研究（Fig. 5）。首先，克級規模實驗同樣能夠以74%收率和94%ee得到產物3a。其次，以炔烴為底物，通過一鍋法反應，可直接合成最終的氫化酰胺化產物3a，收率為61%，ee為94%，且無需分離氫硼化中間體1a。此外，以炔烴衍生物5為底物，經三步反應（Zr催化氫硼化反應、NiH催化的不對稱氫酰胺化反應以及HCl介導的脫保護過程），可合成β-內酰胺酶抑制劑法硼巴坦（Vaborbactam）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
最后，作者對反應機理進行了研究（Fig. 6）。首先，氨基醇配體L*與產物3a中的ee值之間存在一定的線性相關性，這一觀察結果和反應過程中單個活性鎳催化劑形式上只配一個手性配體一致（Fig. 6a）。由于H2O和氫硅烷都可以作為氫源，因此作者使用D2O進行同位素標記實驗（Fig. 6b，top）。在產物（3a）中未觀察到氘摻入，排除了水作為鎳氫物種氫源的可能性。同時，使用1b-D進行同位素標記實驗，可獲得非對映異構體純的3b-D，從而表明順式氫鎳化（syn-hydronickellation）是反應的對映選擇性決定步驟。因此，烯基硼酸酯的E-或Z-構型對于產物對映選擇性具有顯著的影響（cf. Fig. 2, entry 1 vs. entry 15）。為了進一步了解隨后的酰胺化過程，作者將三苯基膦（PPh3）與二噁唑酮（2a）在標準條件下進行反應，可以捕獲到氮賓中間體，不加鎳則幾乎不生成產物，從而表明鎳-氮賓配合物的形成可能是酰胺化過程的一種可能途徑（Fig. 6c）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結 南京大學朱少林團隊報道了一種NiH催化烯基硼酸酯與二噁唑酮的不對稱氫酰胺化反應，使用簡單的手性氨基醇作配體，合成了一系列高光學純的手性α-氨基硼酸酯。該反應條件溫和，底物范圍廣泛，作者通過對藥物分子法硼巴坦（Vaborbatam）的高效合成，進一步證明了反應的實用性。
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