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截圖

鑒定腫瘤微環(huán)境中腫瘤抗原特異CD8T細(xì)胞的特征及其分化狀態(tài)是理解腫瘤免疫治療機(jī)制的關(guān)鍵。最近相關(guān)文章[1,2]在單細(xì)胞水平上鑒定了未經(jīng)治療（treatment-naive）腫瘤中腫瘤抗原特異T細(xì)胞以及bystander（非腫瘤特異性T細(xì)胞）的特征與區(qū)別，發(fā)現(xiàn)腫瘤中的腫瘤抗原特異T細(xì)胞會(huì)上調(diào)以PD-1、CTLA4、LAG3、TIGIT為代表的共抑制性受體。相應(yīng)地，這些共抑制性受體以及CD39等T細(xì)胞耗竭（exhaustion）相關(guān)基因可以準(zhǔn)確地鑒定treatment-na?ve腫瘤中的腫瘤抗原特異T細(xì)胞。但是在ICB治療過(guò)程中，張澤民課題組之前的研究[3]以及其他相關(guān)研究[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原特異T細(xì)胞在治療的作用下可以維持在未耗竭的前體細(xì)胞的狀態(tài)，因此如何有效地準(zhǔn)確鑒定ICB治療前后（1）終末分化且耗竭程度高的腫瘤特異T細(xì)胞以及（2）耗竭程度低的腫瘤特異T細(xì)胞前體細(xì)胞仍然是一個(gè)難題。

通過(guò)分析包含CD8T細(xì)胞基因表達(dá)以及對(duì)應(yīng)抗原特異性信息的公共單細(xì)胞數(shù)據(jù)集，并結(jié)合發(fā)表的具有治療前后配對(duì)的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8T細(xì)胞數(shù)據(jù)集，該研究發(fā)現(xiàn)CXCL13的表達(dá)既可以準(zhǔn)確鑒定終末分化且耗竭程度高的腫瘤特異T細(xì)胞克隆，也可以鑒定ICB治療后有響應(yīng)腫瘤中大量出現(xiàn)的耗竭程度低的腫瘤特異T細(xì)胞前體細(xì)胞克隆（圖1）。

圖1 CXCL13鑒定ICB治療前后腫瘤中不同分化狀態(tài)的腫瘤特異CD8T細(xì)胞

為了探究ICB在多癌種上對(duì)腫瘤特異CD8T細(xì)胞的作用機(jī)制，研究人員收集了已發(fā)表的9個(gè)免疫治療單細(xì)胞數(shù)據(jù)集，包括來(lái)自102個(gè)病人治療前后的205個(gè)腫瘤樣本，涵蓋5種癌癥類型（NSCLC, BCC, SCC, breast cancer & RCC）。研究人員基于CXCL13表達(dá)量鑒定這些數(shù)據(jù)集中的腫瘤特異CD8T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞顯著富集在對(duì)ICB有響應(yīng)的腫瘤中，并且在有效地治療后顯著增加（圖2），表明了腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞在治療過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且在治療前的浸潤(rùn)程度可以預(yù)測(cè)ICB的療效。

圖2 ICB治療前后腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞變化

之前對(duì)于基底細(xì)胞癌（BCC）和乳腺癌的研究[5,6]發(fā)現(xiàn)ICB有效治療后終末分化且耗竭程度高的腫瘤特異T細(xì)胞顯著增加。而在肺癌的研究中，張澤民課題組之前的研究[4]發(fā)現(xiàn)有效的ICB治療增加了耗竭程度低的腫瘤特異T細(xì)胞前體細(xì)胞。腫瘤特異T細(xì)胞前體細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力和整體上更強(qiáng)的抗腫瘤功能[7]；而終末分化的腫瘤特異T細(xì)胞隨著耗竭程度變強(qiáng)雖然功能有下降，但是這群細(xì)胞仍然能夠殺傷癌細(xì)胞[8,9]，并且，在treatment-na?ve腫瘤中由于前體細(xì)胞數(shù)量很少[2]，終末分化的腫瘤特異CD8T細(xì)胞是主要?dú)┘?xì)胞的CD8T細(xì)胞類群。此外，研究表明ICB會(huì)進(jìn)一步增加終末分化的腫瘤特異CD8T細(xì)胞的殺傷能力[10]，因此在不同癌癥類型中觀察到ICB有效治療后顯著增加的（1）終末分化且耗竭信號(hào)較強(qiáng)的腫瘤特異T細(xì)胞或（2）耗竭程度低的腫瘤特異T細(xì)胞前體細(xì)胞都可以有效殺傷癌細(xì)胞并引起腫瘤的減小。

為了進(jìn)一步探究這一現(xiàn)象，研究人員對(duì)腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞進(jìn)行聚類分析，鑒定了前體腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞（包括IL7R⁺HAVCR2^-以及GZMK⁺HAVCR2^-兩個(gè)亞型）以及耗竭信號(hào)較強(qiáng)的終末分化腫瘤特異T細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞不同分化狀態(tài)亞型在表觀特征上是穩(wěn)定的（圖3）。研究人員發(fā)現(xiàn)在不同癌癥類型中以及治療策略不同時(shí)（例如是否與化療聯(lián)用），治療引起增加的腫瘤特異T細(xì)胞的亞類是不一樣的。當(dāng)腫瘤微環(huán)境整體免疫抑制強(qiáng)度較高時(shí)，ICB不足以維持前體腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞的狀態(tài)，觀察到終末分化的腫瘤特異T細(xì)胞增加，但治療仍然有效。當(dāng)腫瘤微環(huán)境整體免疫抑制強(qiáng)度較低時(shí)，ICB有效阻斷了腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞前體細(xì)胞向耗竭程度較高的終末狀態(tài)的分化（圖3）。

圖3 CXCL13⁺CD8⁺ T細(xì)胞亞型與ICB治療關(guān)系

在CD4T細(xì)胞中，ICB顯著地增加了CXCL13⁺CD4⁺T細(xì)胞（圖4），表明了該類群是CD4 T細(xì)胞中對(duì)ICB響應(yīng)的主要類群，這與最近相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CXCL13⁺CD4⁺T細(xì)胞能夠識(shí)別并處理腫瘤抗原特異一致[11]。此外，研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)檢測(cè)腫瘤中CXCL13⁺CD4⁺T和CXCL13⁺CD8⁺T細(xì)胞類群的比例可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ICB的療效，在多個(gè)癌癥類型中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率>90%（圖4），性能顯著高于傳統(tǒng)的標(biāo)志物TMB。

圖4 CXCL13⁺CD4⁺T細(xì)胞與免疫治療

該研究的科學(xué)發(fā)現(xiàn)（1）為分析腫瘤中的腫瘤特異T細(xì)胞提供了新的思路；（2）為預(yù)測(cè)ICB療效提供了準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物；（3）為設(shè)計(jì)以TCR-T為代表的細(xì)胞療法提供了新的策略，即通過(guò)CXCL13表達(dá)水平鑒定腫瘤中不同分化階段的腫瘤特異T細(xì)胞克隆并設(shè)計(jì)后續(xù)臨床試驗(yàn)；（4）為進(jìn)一步提高ICB療效提供了新的見解，即通過(guò)ICB與其他療法聯(lián)合治療進(jìn)一步緩解腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制強(qiáng)度，維持前體腫瘤特異性CXCL13⁺CD8⁺ T細(xì)胞狀態(tài)并阻斷其向終末狀態(tài)分化，進(jìn)而繼續(xù)提高治療效果。

北大BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士生劉寶琳為該論文的第一作者，張澤民實(shí)驗(yàn)室張園園博士、王東方博士以及百奧智匯胡學(xué)達(dá)博士為該論文作出了重要貢獻(xiàn)。張澤民為該論文的通訊作者。該研究得到北京市科委、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、ICG、和昌平實(shí)驗(yàn)室的支持和資助。

對(duì)應(yīng)Commentary文章：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00432-8

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