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（圖片來源：Nat. Chem.）

Tigilanol Tiglate （1，EBC-46）是一種二萜類天然產(chǎn)物，其在臨床上可以用于治療多種癌癥。由于EBC-46對蛋白激酶C（PKC）亞型具有顯著的識別性，使得EBC-46及其類似物成在PKC相關(guān)的臨床適應(yīng)癥（人類免疫缺陷病毒和艾滋病的根除、抗原增強癌癥免疫治療、阿爾茨海默癥和多發(fā)性硬化癥）的治療上具有很大的優(yōu)勢。目前，EBC-46的唯一來源是一種熱帶雨林樹木—Fontainea picrosperma。由于此種樹木的數(shù)量和分布極其有限（主要分布在澳大利亞東北部），且從其種子中提取EBC-46的產(chǎn)率非常低（5%），這促使人們考慮在樹木種植園中對其進行培育以滿足供應(yīng)需求。然而，盡管這一做法避免了熱帶雨林的采伐，但由于傳粉昆蟲有限，且具有被氣候變化和被入侵病原體破壞的風(fēng)險而具有眾多不確定性。因此，探索發(fā)展更多樣化的EBC-46來源將為科學(xué)研究和臨床需求提供更可持續(xù)的供應(yīng)。鑒于EBC-46及其類似物具有重要的臨床應(yīng)用和研究價值，發(fā)展利用簡單易得的起始原料實現(xiàn)其快速高效的半合成過程即可解決其可持續(xù)供應(yīng)問題，具有重要意義。最近，斯坦福大學(xué)Paul A. Wender課題組發(fā)展了利用簡單易得的phorbol作為起始原料，通過12步（總收率12%，平均每步收率 > 80%）高效實現(xiàn)了Tigilanol Tiglate及其類似物的合成。

Phorbol（2）是一種可以從巴豆屬植物的種子中提取出來的化合物。作者通過逆合成分析得出其可以作為簡單易得的起始原料實現(xiàn)Tigilanol Tiglate的合成（Fig. 1）。為了更高效的獲取起始原料，作者基于文獻報道發(fā)展了更高效的提取策略，其通過研磨種子以及堿參與的酯水解過程（C20、C12和C13），并利用柱層析純化可以以>10 g phorbol/3 Kg種子的規(guī)模實現(xiàn)起始原料2的提取。

（圖片來源：Nat. Chem.）

實現(xiàn)EBC-46和與其相關(guān)的tigliane和daphnane天然產(chǎn)物合成的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是它們共同具有的B環(huán)5β-羥基-6α,7α-環(huán)氧骨架的構(gòu)建（Fig. 2a）。基于此類化合物最初的藥效團模型，作者預(yù)計此官能團會影響蛋白激酶C（PKC）的親和力、選擇性和功能（Fig. 2b）。因此，解決此問題的核心在于在C8, C20, C10, C19上存在其它烯丙位氫的情況下，要選擇性的實現(xiàn)β-C5烯丙位氫的氧官能團化過程。而又由于phorbol（2）對熱、光、酸、堿以及空氣均較為敏感，化學(xué)家們嘗試實現(xiàn)其C5直接C-H活化過程也以失敗告終。而作者利用發(fā)展出的方法可以解決此問題，并通過6步可規(guī)模化的合成過程實現(xiàn)關(guān)鍵中間體7的構(gòu)建，且7可以進一步衍生實現(xiàn)EBC-46及其類似物的合成（Fig. 2）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者利用2作為起始原料，通過對C20羥基進行硅基保護和C12和C13羥基的乙酰化以及脫硅基過程，兩步以82%的產(chǎn)率實現(xiàn)3的合成。隨后，作者利用光激發(fā)單線態(tài)氧的ene反應(yīng)并原位過氧化氫還原以66%的產(chǎn)率實現(xiàn)烯丙基醇4的合成（< 500 mg規(guī)模）。為了實現(xiàn)規(guī)模化的合成過程，作者利用蠕動泵和聚乙烯管組裝了一個循環(huán)流光反應(yīng)器。使用此設(shè)備可以以十克規(guī)模（19克），88%的產(chǎn)率實現(xiàn)4的合成，并且4的純度可以達到不通過柱層析純化即可直接應(yīng)用于下一步的合成中。接下來，作者利用mCPBA與4的C5,C6烯烴反應(yīng)，優(yōu)先從空間上更容易接近的β-面實現(xiàn)了4的環(huán)氧化過程，從而構(gòu)建目標C5β-O鍵，以77%的產(chǎn)率實現(xiàn)環(huán)氧化物5的合成。隨后5通過NMI（N-甲基咪唑）催化實現(xiàn)C20醇羥基的對甲苯磺酰化并在NaI作用下可以以88%的產(chǎn)率專一性的得到目標β-C5醇類產(chǎn)物6。隨后在Re₂O₇催化下，雙烯丙基醇6可以經(jīng)歷高化學(xué)選擇性的1,3-烯丙基醇的遷移以76%的產(chǎn)率得到7。而7可以作為重要中間產(chǎn)物實現(xiàn)多種1的B環(huán)類似物的合成（Fig. 3）。

接下來，作者要實現(xiàn)7的C6,C7烯烴的環(huán)氧化過程。正如文獻所示，此環(huán)氧化過程會選擇性的發(fā)生在立體位阻小的一側(cè)（β-側(cè)），而這并非作者所需的產(chǎn)物。盡管利用手性催化劑控制的環(huán)氧化過程可以解決這個問題，但是作者提出了更有效的解決方案。即7在反應(yīng)中所展示的面選擇性可通過將7轉(zhuǎn)化為縮酮8（92%）后而得到顯著改變。模型表明，C5和C20醇羥基所構(gòu)建的縮酮結(jié)構(gòu)會引起B(yǎng)環(huán)的構(gòu)象變化，使其β-面空間位阻變大，從而可以在α-面實現(xiàn)環(huán)氧化。隨后作者發(fā)現(xiàn)使用小立體位阻的高活性環(huán)氧化試劑DMDO（二甲基過氧化酮）時，可以高立體選擇性實現(xiàn)環(huán)氧化物9的合成（63%）。在此類化合物的合成中，作者首次利用底物控制的策略高選擇性的實現(xiàn)了環(huán)氧化過程，這為其它結(jié)構(gòu)類似的生物活性tigliane和daphnane二萜類化合物的合成提供了潛在的方法。接下來，作者在堿性條件下（Cs₂CO₃）脫除了C12和C13上羥基的乙酰基保護基得到二羥基化合物10。隨后10經(jīng)歷空間位阻調(diào)控的選擇性二酯化過程得到12（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6068）。最后12在酸性條件（TsOH）下脫保護即可得到最終產(chǎn)物EBC-46（1）（Fig. 3）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了深入理解適度的結(jié)構(gòu)變化即會顯著影響此類化合物PKC的親和力和選擇性這一現(xiàn)象，作者制備了一系列EBC-46類似物13, 14和15（Fig. 4a）。隨后作者分別對13, 14和15與PKC的傳統(tǒng)亞型PKC-β₁和新型亞型PKC-θ的親和力進行測試并得出以下結(jié)論：1）C6α, C7α-環(huán)氧并不是EBC-46所展現(xiàn)的亞型選擇性結(jié)合過程所必需的；2）C5β-醇在亞型選擇性結(jié)合過程中起著重要作用；3）C12, C13酯在PKC結(jié)合過程中起到重要作用（Fig. 4b）。此外，作者通過體外實驗發(fā)現(xiàn)EBC-46在低濃度(200 nM)下展現(xiàn)出適度的PKC-β₁-GFP易位，而在高濃度(1000 nM)下展現(xiàn)出很強的易位（Fig. 4c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）