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從真菌Curvularia sp. IFB Z10和Bipolaris maydis（Pleosporaceae 科）中分離的Curvulamine和Bipolamine生物堿，是一系列具有抗菌活性的吡咯生物堿，例如對(duì)一小部分革蘭氏陽(yáng)性和陰性病原體包括鏈球菌和消化鏈球菌陰性病原體具有抗菌活性（圖1）。

圖1. Curvulamine和相關(guān)的Bipolamine生物堿（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者于2020年報(bào)道了Curvulamine (1)的首次全合成，也同時(shí)報(bào)道了11的合成路線。作者采取之前報(bào)道的路線，通過(guò)片段d和g快速的合成了五環(huán)高級(jí)中間體11。吡咯衍生物a與不飽和酮b反應(yīng)得到c，隨后在DBU的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)得到片段d。另一片段g則是由e與f發(fā)生N-烷基化隨后還原，引入氰基得到。關(guān)于Curvulamine的全合成，具體內(nèi)容可以參見(jiàn)文章“Total Synthesis of (?)-Curvulaminedoi”doi: https://dx.doi.org/10.1021/jacs.9b12546

圖2. 高級(jí)中間體11的合成（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 在本工作中，作者從11出發(fā)，完成了一系列Bipolamine生物堿的合成。在甲醇鈉的作用下，11的C2位甲基可以發(fā)生異構(gòu)化，得到甲基位于直立鍵的epi-11，不經(jīng)分離直接發(fā)生乙酰化可以得到12。隨后使用氫化鋁鋰還原半縮醛片段，得到二醇13，再通過(guò)甲磺酰化和隨后的分子內(nèi)親核取代，構(gòu)建四氫呋喃環(huán)，之后水解，便得到了高級(jí)中間體14。通過(guò)高級(jí)中間體14可以轉(zhuǎn)化為多種Bipolamine生物堿及其衍生物。例如14在NIS的作用下，發(fā)生α-碘代得到15，在AgTFA作用下，發(fā)生半頻哪醇重排可以得到縮環(huán)的Bipolamine衍生物16。14也可以發(fā)生雙羥化得到二醇17，隨后通過(guò)羥甲基化和DIBAL-H還原便可以得到天然產(chǎn)物Bipolamine G。14也可以經(jīng)CBS還原和隨后的硼氫化氧化分別得到Bipolamine D和Bipolamine E。而當(dāng)使用m-CPBA對(duì)14結(jié)構(gòu)中的吡咯片段進(jìn)行氧化可以得到中間體20，隨后在甲醇的作用下得到Bipolamine生物堿衍生物19。通過(guò)高級(jí)中間體14可以快速得到一系列Bipolamine生物堿及其衍生物，這有利于后續(xù)化學(xué)生物學(xué)研究的原料快速積累。

圖3. Bipolamine生物堿的合成路線（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者也對(duì)Bipolamine I進(jìn)行了合成。從14出發(fā)，在SmI₂的作用下可以得到C-O鍵斷裂產(chǎn)物22及半縮醛23，22在DBU的作用下也可以轉(zhuǎn)化為半縮醛23。作者嘗試了很多通過(guò)形成C-O鍵的方式合成24，但是均以失敗告終。于是作者轉(zhuǎn)而使用底物13，將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯25，隨后在SmI₂的作用下斷裂C-O鍵得到26，再在硼氫化鈉的作用下還原甲基酮為醇，隨后通過(guò)硼氫化氧化引入羥基，再最后通過(guò)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)構(gòu)建了C-O鍵得到了Bipolamine I。

圖4. Bipolamine I的合成路線（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了Bipolamines D, E, G, I的合成。然而對(duì)于C-5位具有氧化態(tài)的Bipolamine生物堿，如Bipolamine H, F等生物堿，作者嘗試了許多方法都無(wú)法實(shí)現(xiàn)C-5位的氧化。2020年，南京大學(xué)的譚仁祥課題組對(duì)Curvulamine生物堿的生物合成進(jìn)行過(guò)一些研究，實(shí)現(xiàn)了28的生物合成。作者根據(jù)譚仁祥這一工作以及本工作的一些結(jié)果，提出了一個(gè)新的觀點(diǎn)，即Bipolamine C是通過(guò)類(lèi)似的生源轉(zhuǎn)化，由28與29轉(zhuǎn)化為30而來(lái)而不是由Curvulamine還原而來(lái)。這一推斷也需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)進(jìn)一步證明。

圖5. 選擇性氧化雙吡咯片段的挑戰(zhàn)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）