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天然產物(+)-Dracocephalone A(1), (-)-Cyclocoulterone (2)、(+)-Komaroviquinone (3)、(+)-Dracocequinone A (4), (-)-Dracocequinone B (5) 以及(+)-Komarovinone (6)是由日本科學家Nahoko Uchiyama從 Dracocephalum Komarovi中分離獲得的二萜類天然產物(Figure1)，其對克氏錐蟲寄生蟲具有良好的生物活性。目前，化學家已經報道了二萜類天然產物 (2) 和 (3) 的全合成，但Nor-Abietane的同源物 (1, 4, 5) 的全合成尚未有報道。近日，美國Baylor University的John Wood教授團隊首次完成了天然產物 (±)-Dracocephalone A (1)、(±)-DracocequinonesA (4) 和B (5)的全合成，并發表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

Figure 1. Representative diterpenoids from Dracocephalum komarovi.（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，天然產物(±)-1, 4, 5均含有 [3.2.1] Oxabicycle以及6-6并環體系。基于上述結構，作者對天然產物(±)-1, 4, 5進行了相關的逆合成分析，進而推測出全合成路線設計中的關鍵砌塊分別為[3.2.1] Oxabicycle(7)、[2.2.1] Oxabicycle(8)、內酯 (9)、醛(10)和苯甲酰胺(11)。其具體的逆合成路線：天然產物(±)-1, 4, 5可由共同的中間體(7)來構建，(7)中的 [3.2.1] Oxabicycle可經由[2.2.1]oxabicycle (8)先脫除硅基保護、脫羧以及后期Suárez氧化來合成，而中間體(8)可以通過內酯(9)發生tandem isobenzofuran generation/Diels-Alder 環加成的串聯反應來合成。中間體(9)由醛(10)和苯甲酰胺(11)通過定向Snieckus 鄰位金屬化/親核加成和隨后的內酯化來合成。

Figure 2. Initial retrosynthetic  analysis  of (±)-dracocephalone  A  (1)  and (±)-dracocequinone A (4) and B (5).（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 3. (A)Synthesisof aldehyde 10 and (B) synthesis of benzamide 11.（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 4. Syntheses of Diels-Alder cycloadduct 8 and undesired lactone 15.（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者采用醛 (12) 作為起始原料，經 Horner-Wadsworth-Emmons反應、TBAF脫除硅基保護和 Dess-Martin 氧化共三步以33%的收率完成了砌塊醛 (10) 的合成 (Figure 3A)。另外一方面，溴化物 (13) 與有機鋰試劑發生鋰鹵交換，并加入N,N-二乙基氨基甲酰氯可以65%的收率合成砌塊苯甲酰胺 (11) (Figure 3B)。此外，砌塊 (11) 鄰位金屬化，進而與砌塊 (10) 反應生成中間體醇，中間體醇置于TsOH體系中以兩步39%的收率獲得內酯 (9)，(9) 經 LiHMDS 和 TBSCl 處理順利獲得砌塊 (14)(59%收率)。同時，作者將 (14) 的反應體系加熱至室溫即可發生 Diels-Alder 反應獲得關鍵砌塊[2.2.1] Oxabicycle (8)。進一步研究發現，(8) 易于發生 Retro-Dieckmann 反應獲得砌塊 (15)。此外，基于中間體 (15) 的結構和可獲得性，其也可作為關鍵的中間體，其可通過選擇性脫除乙酯和脫羧形成烷基陰離子進而為構建關鍵的C-C鍵和生成所需的十氫化萘骨架奠定基礎。為此，作者進行了大量的研究，發現 (15) 并不能選擇性的脫除乙酯部分生成羧酸，進而將希望寄托于烯丙基酯 (18) (Figure 4)。

Figure 5. Modified synthetic route to allyl ester 18.（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 6. Completed synthesis of (±)-Dracocephalone A (1).（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者以醛(12)為原料，經Horner-Wadsworth-Emmons反應、脫硅基保護以及Dess-Martin氧化共三步以63%的收率獲得砌塊(16)。(16) 通過LaCl₃?2LiCl 介導的金屬化/TsOH介導的內酯化獲得內酯 (17)(68%收率)。進一步優化反應條件，通過 LiHMDS 與 Cu(OTf)₂處理 (17) 可以89%的收率獲得砌塊 (18)(Figure 5)。值得注意的是，非對映選擇性螺環化反應可能通過兩種不同的機制：陰離子Diels-Alder/Retro-Dieckmann串聯反應或分子內Michael環化反應。鑒于 (17) 生成 (18) 的非對映選擇性、Siloxyisobenzofuran發生Diels-Alder反應結果類似性以及前人的報道(Figure 4)，作者認為該非對映選擇性螺環化反應可能是陰離子介導Diels-Alder的反應機制。

隨后，(18)經鈀介導的脫烯丙基化、光介導脫羧碘化、鋰鹵交換引發分子內親核酰基取代共三步反應以 72% 的收率順利獲得 Trans-Decalin (21)，(21) 在PIDA 和I₂ 的體系下發生選擇性的跨環氧化反應生成關鍵的砌塊[3.2.1] oxabicycle (7)，而后 (7) 與 CAN 反應生成一種瞬態醌中間體，而后被聯二亞硫酸鈉還原，共計10步，以8%的總收率完成了天然產物(±)-Dracocephalone A (1)的全合成 (Figure 6)，(1) 的結構通過X-射線單晶衍射確定。

Figure 7. (A) Totalsynthesis of (±)-Dracocequinone A (4) and  (B) solvent/water-induced reversal of oxidation selectivity.（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受(±)-Dracocephalone A(1)的全合成工作的啟發，作者以砌塊 (7) 為關鍵中間體，通過TsOH處理獲得萘酚 (22)。對 (22) 生成 (23) 的反應條件進行優化發現(Figure 7A，7B)，DDQ和無水二氯甲烷體系下僅獲得痕量的 (23)，而DDQ、1,4-dioxane和水的體系中可以65%的收率獲得關鍵中間體(23)，進一步說明了水在 (22) 轉化為 (23) 中的重要性。(23) 經乙酰基化 (24，X-射線單晶衍射確定其結構)、CAN氧化以及原位脫除乙酰基，以兩步44%的收率完成了天然產物(±)-Dracocequinone A (4) 的全合成(Figure 7A)。另外一方面，作者以 (22) 為關鍵反應砌塊，經乙酰化、DMP氧化、醛氧化成羧酸共三步獲得砌塊(27)。(27) 通過Wohl-Ziegler溴化生成內酯砌塊 (28)。同時，(28) 發生CAN氧化以及原位脫除乙酰基兩步完成了天然產物(±)-Dracocequinone B (5) 的全合成(Figure 8)。

Figure 8. Total synthesis of (±)-dracocequinone B (5)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）