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羧酸及其衍生物產(chǎn)量豐富，結(jié)構(gòu)多樣，目前已經(jīng)被Aggarwal、Baran等課題組證明是化學(xué)合成理想的起始原料。盡管最近取得了這些成就，但由于C=O鍵和C-O鍵在單步分解過程中存在明顯的能壘，因此，“徹底還原”仍然具有挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)上，該過程是在回流條件下使用過量的LiAlH₄或通過包括還原-鹵化-還原在內(nèi)的逐步轉(zhuǎn)化來實(shí)現(xiàn)的。另外，還有芐醇催化加氫脫氧制甲基的方法。對(duì)于均相催化反應(yīng)，羧酸及其衍生物的部分還原為醛、醇或醚通常使用價(jià)格昂貴的過渡金屬配合物(Ir、Ru等)獲得。目前只有一種均相過渡金屬催化的羧酸酯徹底還原的報(bào)道，然而，該體系對(duì)羧酸完全無活性，對(duì)其它衍生物的適用性尚不清楚。事實(shí)上，涉及羧酸的均相過渡金屬催化反應(yīng)極具挑戰(zhàn)性，主要是因?yàn)轸人崤潴w對(duì)金屬中心的過度配位會(huì)導(dǎo)致催化劑失活，且-COOH也會(huì)破壞活性金屬氫物種。因此，目前還沒有關(guān)于徹底還原羧酸的均相過渡金屬催化劑的報(bào)道。此外，適用于各種羧酸衍生物的廉價(jià)過渡金屬催化體系也是未知的，又鑒于甲基對(duì)生物活性的重要影響，目前迫切需要開發(fā)一種通用的催化體系，將羧酸及其衍生物還原為含甲基化合物。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鈦是地球上第二豐富的過渡金屬，其配合物傳統(tǒng)上被用作有機(jī)合成中化學(xué)計(jì)量的有機(jī)金屬試劑。另一方面，與其它過渡金屬相比，鈦的催化應(yīng)用相對(duì)較少。在催化還原反應(yīng)中使用鈦的例子有限。從過往的工作來看都需要使用nBuLi、EtMgBr（低溫）或NaBH₄進(jìn)行催化劑活化。除此之外，鈦并不是還原反應(yīng)的首選金屬，特別是涉及氧的反應(yīng)。因?yàn)殁伒母哂H氧性使得Ti-O鍵(BDE = 662 kJ/mol)的斷裂和鈦活性組分的再生變得困難。在此，以NH₃?BH₃作為還原劑，作者首次實(shí)現(xiàn)了鈦催化下羧酸及其衍生物的徹底還原。Ti(IV)-Cl和NH₃?BH₃在原位生成的Ti(III)-H活性組分被認(rèn)為是關(guān)鍵步驟。此外，作者可以將該反應(yīng)擴(kuò)展到其它含氧化合物，包括醇、醛、酮、內(nèi)酯和羧酸鹽，使得該體系成為第一個(gè)通用的均相過渡金屬催化徹底還原體系。

隨后，作者以苯甲酸甲酯(1a)為起始原料、NH₃?BH₃為還原劑，優(yōu)化了鈦催化的還原反應(yīng)。最后發(fā)現(xiàn)，在甲基叔丁基醚(MTBE)中，Cp₂TiCl₂ (10 mol%)、MeOLi(1當(dāng)量)和NH₃?BH₃(5當(dāng)量)的存在下，在120 ℃下加熱1a，能以97%的收率得到甲苯(2a)。催化劑、堿、溶劑的選擇都會(huì)對(duì)最后的結(jié)果產(chǎn)生影響。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了拓展。首先，作者研究了底物對(duì)各種酯基的適用性，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對(duì)-Me，-Et，-Bn，-tBu和-Ph同樣有效(1a-1e, 78%-97%的收率)。含有雜原子的取代基或環(huán)，如-SMe，-OPh，-NMe₂，-Cl等也都是耐受的。改變?nèi)〈诒江h(huán)上的位置對(duì)結(jié)果(1j, 1q, 1r)沒有明顯的影響。令人驚喜的是，可能被NH₃?BH₃還原的雜環(huán)沒有受到影響，如苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩和吲哚(1ab-1ae)。對(duì)于復(fù)雜的生物分子來說，該反應(yīng)也同樣適用。

圖3. 底物拓展1（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

生物質(zhì)中一個(gè)特別豐富的部分是羥基。目前，催化去除羥基的方式正在逐步發(fā)展，并將在生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為燃料方面發(fā)揮著重要作用。作者利用該策略進(jìn)行醇的脫氧還原。他們發(fā)現(xiàn)帶有電中性和富電子芳烴的醇的反應(yīng)效果非常好。二、三級(jí)醇也可以很好的完成反應(yīng)。

醛是合成界的基本化學(xué)物質(zhì)，因?yàn)樗鼈儫o處不在且用途廣泛。作者進(jìn)一步探索了該反應(yīng)體系對(duì)醛類徹底還原的適用性。除了電中性和富電子的取代基-含雜環(huán)原子的官能團(tuán)外，鹵化物、位置不同的取代基、多取代芳烴、苯并二唑、萘環(huán)和雜環(huán)都可以兼容。進(jìn)一步應(yīng)用于其它羧酸衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)，如酮、酸酐、內(nèi)酯、以及酯也均可以得到很好的結(jié)果。

圖4. 底物拓展2（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者將注意力轉(zhuǎn)移到最有挑戰(zhàn)性的羧酸上，因?yàn)榇饲安⒉淮嬖谝詮氐走€原羧酸而聞名的均相過渡金屬體系。令人欣喜的是，該體系能夠催化一系列羧酸生成其對(duì)應(yīng)的甲基化合物，并具有廣泛的官能團(tuán)兼容范圍。電性和取代基位置不同的羧酸都能得到相應(yīng)的產(chǎn)物。對(duì)于烷基酯、酸和醛，即使不能得到徹底還原產(chǎn)物，也能以高收率(71-99%)得到相應(yīng)的醇。

圖5. 底物拓展3（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接著，為了明確反應(yīng)進(jìn)行時(shí)可能經(jīng)過的途徑，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下使用芐甲基醚只產(chǎn)生了微量的2a，排除了醚作為中間體的可能。而醛和醇很容易轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品，所以醛和醇很可能是酯和酸的中間產(chǎn)物。反應(yīng)完成之前停止時(shí)，可以監(jiān)測到醇的存在，卻不能檢測到醛。但是可以通過在羧酸的反應(yīng)中加入四氫吡咯來捕獲醛生成相應(yīng)的胺，從而證明醛是該反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。然后，作者考察了催化物種的具體形式，通過¹¹B NMR和電子順磁共振(EPR)等一系列數(shù)據(jù)表征證明了Ti(III)物種的存在。最后，作者利用同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證明了徹底還原后甲基中的氫來自于還原劑。

圖6. 機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據(jù)上述結(jié)論，作者提出以下反應(yīng)機(jī)理。首先，Cp₂TiCl₂與MeOLi、NH₃?BH₃連續(xù)反應(yīng)生成Ti-H物種A，同時(shí)伴隨生成B(OMe)₃；緊接著，C=O插入Ti-H鍵生成中間產(chǎn)物B，β-O消除后生成Ti-OMe物種C和醛作為中間產(chǎn)物。然后通過Ti-H物種對(duì)醛進(jìn)行連續(xù)的還原生成最終產(chǎn)物。最后， Ti-O與NH₃?BH₃反應(yīng)生成Ti-H活性物種。另外，通過NH₃?BH₃的氫轉(zhuǎn)移形成Cp₂TiH₂也可能是一個(gè)次要途徑，它可以催化還原反應(yīng)或通過分子間H₂的消除轉(zhuǎn)化為Cp₂TiH。

圖7. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）