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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides是從銀杏樹的葉子和根皮中分離出來的復雜多氧二萜類化合物（Figure 1A）。1932年，Furukawa課題組首次分離出Ginkgolides A（1）、B（2）、C（3）和M（4）。直至1967年，Nakanishi課題組才闡明了它們的結構。1987年，Weinges課題組發現、分離和表征了Ginkgolide J（5）。最近，王瑩和彭國平課題組分別分離了Ginkgolides K、L、P和Q。Ginkgolides，尤其是Ginkgolide B（2），是血小板聚集受體（PAFR）的強拮抗劑，而PAFR是一種在急性和慢性炎癥中起作用的強效炎癥因子。據報道，Ginkgolides可作為中樞神經系統疾病的有效療法，如阿爾茨海默病和帕金森病以及多發性硬化癥，它也可用于預防偏頭痛。

Ginkgolides具有緊湊且高度氧化的多環分子骨架，包括六個五元環、兩個相鄰的季碳中心和一個不尋常的叔丁基。盡管它們的治療效果顯著，但它們令人生畏的結構對化學合成提出了重大挑戰，僅有少數的合成研究，如Corey與Crimmins課題組報道Ginkgolides B（2）與A（1）的全合成。據文獻查閱，目前尚未有Ginkgolide C（3）的全合成報道，這是該家族中最復雜的二萜，它具有12個連續的立體中心和11個含氧碳（oxygenated carbons）。近日，加拿大渥太華大學Louis Barriault課題組報道了一種Ginkgolide C的首次全合成以及Ginkgolides A和B的形式全合成。

通過逆合成分析發現（Figure 1B），Ginkgolide C（3）可由中間體6通過羥醛反應在C3-和C13-位之間形成C-C鍵并在C1-、C3-、C11-和C12-位發生氧化反應獲得。中間體6將可通過烯酮7中C15-位炔烴的5-exo-dig環化以及C8-位立體選擇性銅酸鹽加成獲得。烯酮7是合成Ginkgolides A（1）、B（2）和C（3）的關鍵中間體。使用苯乙炔10（C14-C15）進行Sonogoshira偶聯反應，然后在螺烷8（C9-C12）上用9進行烷基化，從而實現連續季碳中心的構建。鈀催化的偶聯反應不僅可用于構建D-環內酯，還可用于創建有利于在螺烷8的C9-位進行非對映選擇性親核加成的空間環境。螺烷8很容易從市售的酮11和烯丙醇12制備，通過Claisen重排確保C5-位的第一個季碳中心以及C7-和C8-位之間的閉環復分解（RCM）形成B-環。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides A（1）和B（2）的形式合成（Scheme 1）。以烯酮11為初始底物，先轉化為二甲基縮酮，再與烯丙醇12進行Claisen重排生成雙烯酮中間體13。13通過Grubbs II催化RCM形成B-環，以三步78%的總收率生成閉環加合物，之后，烯烴在DBU條件下移位，可以99%的收率得到α,β-不飽和酯14。14在LiHMDS/PhNTf₂條件下生成相應的三氟甲磺酸乙烯酯（收率為96%），可進一步與苯乙炔10進行鈀催化的Sonogashira偶聯反應，可以99%的收率得到烯炔中間體15。15在KHMDS/18-crown-6條件下進行插烯去質子化（vinylogous deprotonation）后，再與碘代烷烴9反應，從而實現了第二個季碳中心立體選擇性的構建，可以93%的收率得到α-烷基化酯16（dr > 20:1）。

16通過使用MCPBA進行化學選擇性環氧化反應，可以35%的收率得到內酯17和51%的收率得到β-環氧化物18。17在Ac₂O/TBAF條件下，可以一鍋法78%的收率合成醇19。同時，18在KOAc/DMSO條件下，也可以44%的收率得到醇19。19使用DMP進行一鍋法氧化，然后加入原甲酸三甲酯和Amberlyst 15，可以75%的收率得到二甲基縮醛20。20使用DIBALH進行還原，可以90%的收率得到內半縮醛21，dr為5:1。21使用無水HCl以及Ac₂O處理，可以96%的總收率生成異頭異構體22和23，dr為1.6:1。此時通過硅膠色譜法分離端基異構體22和23，以促進進一步的功能化、純化和表征。

緊接著，23使用SeO₂和DMP進行一鍋法雙氧化，可以78%的收率得到烯酮中間體24，rr為6.4:1。24在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF條件進行立體選擇性共軛加成，可以81%的收率得到酮中間體25，為單一非對映異構體。25使用LiBH₂進行立體選擇性還原，再在堿性條件下進行5-exo-dig環化，可以92%的收率構建26中的D-環。26通過臭氧分解，可以91%的收率得到羥基內酯27。27使用IBX和MPO進行氧化，可以41%的收率得到烯酮28。28通過已知的合成路線（J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 649.和Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3205.），可分別經10步和6步反應，從而獲得最終的Ginkgolides A（1）和B（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolide C（3）的全合成（Scheme 2）。以22為初始底物，使用SeO₂和DMP進行一鍋法雙氧化，可以85%的收率得到烯酮中間體29。通過進一步的研究后發現，29在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF/NaOH條件進行立體選擇性共軛加成，可以一鍋法80%的收率得到中間體30。30在KHMDS/Davis氧化條件下反應，可以92%的收率得到α-羥基酮，為唯一的非對映異構體。隨后，將其保護為MOM縮醛，可以幾乎定量的收率得到中間體31。31使用RuO₄/NaIO₄進行氧化裂解，可以18%的收率得到32和73%的收率得到33。32很容易在I₂/K₂CO₃條件下轉化為33，收率為91%。33使用NaBH₄ 進行一鍋法立體選擇性還原，再使用NaOH（1 M）裂解苯甲酰基，然后加入稀AcOH可促進內酯化，可以83%的收率得到34。34在IBX和MPO條件下進行氧化，可以31%的收率得到35。同時，作者發現，使用DMP進行氧化，然后使用無水HCl和PhSeCl處理，可生成相應的α-苯基硒化物，再暴露于H₂O₂后，可以三步75%的收率得到35。35在PPTS、Py、AC₂O條件下反應，可以66%的收率得到36。36在Ph₃COOH/DBU條件下進行環氧化反應，可以57%的收率得到環氧化物中間體6。6的THF/HMPA（4:1）溶液中加入EtCO₂tBu/LDA后（59%的收率），再使用CSA進行催化開環內酯化，可以89%的收率得到內酯37。37在DMDO、Acetone/H₂O條件下進行立體選擇性環氧化，隨后Br₂/NaOAc條件下進行氧化，可以兩步57%的總收率得到中間體38。38在MeOH/K₂CO₃條件下進行脫保護，可以95%的收率得到(±)-Ginkgolide C（3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）