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羽扇豆生物堿（lupin alkaloids）是從羽扇豆屬植物中分離出來的一類結構多樣的含有喹啉的天然產物（Figure 1A）。(+)-Matrine（2）是中國苦參注射液的主要成分，能夠抑制轉移性癌細胞系的增殖，并已作為研究腦脊髓炎、哮喘、關節炎和骨質疏松癥的治療劑。(-)-Sophoridine（4）是一種在中國獲批的化療藥物，具有抗生素活性。然而，由于有限的來源，導致對于(+)-isomatrine（1）和(+)-isophoridine（5）的藥理特性的研究相對較少。

對于matrine的生物合成途徑（Figure 1B），主要涉及：(-)-賴氨酸（6）到Δ¹-哌啶（7）的酶促轉化，7的二聚化以及隨后的氧化和異構化生成喹嗪骨架8（是幾種lupin生物堿的共同生物合成前體）。8與7經Mannich加成以及環化反應，生成氧化的四環中間體9。中間體9經還原，生成(+)-matridine（10）。此外，通過位點選擇性C-H鍵的氧化，可生成(+)-matrine（2）。

到目前為止，僅有四例關于matrine（2）的全合成研究。2022年，Sherburn課題組報道了allomatrine（3）和isosophoridine（5）的全合成，但并未涉及isomatrine 或sophoridine（4）的全合成。受生物合成的啟發，美國加州理工學院Sarah E. Reisman課題組認為，吡啶（14）可作為Δ¹-哌啶（7）的穩定、廉價合成子，四環matrine骨架的其余五個碳原子可來自戊二酰氯（15）（Figure 1C）。因此，通過14與15的去芳構化環化，生成關鍵的四環中間體12，且包含1中的所有碳和氮原子。四環中間體12可通過還原反應生成isomatridine（11），11經位點選擇性氧化生成(+)-isomatrine（1）。此外，在生物堿1-5中，Isomatrine（1）的熱力學穩定性最差，易異構化為2和3。因此，通過1可合成額外的lupin生物堿。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對去芳構化環化反應進行了研究（Figure 2A）。戊二酰氯與吡啶14在二氯甲烷溶劑中反應，可以67%的收率得到(±)-四環化合物12，其相對立體化學構型為syn-syn。同時，通過對反應混合物的沉淀分離，可避免柱色譜的分離。為了進一步闡明反應途徑，作者進行了相關的機理研究和理論計算。首先，14和15在-40 ^oC時，生成雙酰基吡啶鹽17（Figure 2C）。繼續升溫至25 ^oC后，經單環化，生成酰氯化合物18。同時，Int1a和18處于平衡狀態，但在25 ^oC時，主要以18為主。同時，第一次環化涉及TS1a（syn-boat）的形成（Figure 2D）。第二個C-C鍵形成通過TS2a有利于形成中間體Int2a（syn-syn）。隨后，Int2a和Int2b均可被吡啶去質子化，但Int2a的去質子化生成(±)-12（syn-syn）的能量最低。此外，決定選擇性的步驟是最終的去質子化過程（即TS3a），且反應有利于(±)-12（syn-syn）的形成。因此，當使用對映體純(R)-2-甲基戊二酰氯與吡啶14反應時，可以66%的收率得到單一非對映體四環產物(+)-16，ee > 99%（Figure 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Isomatrine（1）的全合成（Figure 3A）。戊二酰氯與吡啶14在二氯甲烷中反應，可以67%的收率得到(±)-四環中間體12。中間體12在Rh/C、H₂條件下進行氫化以及LiAlH₄、AlCl₃條件下進行還原后，可以兩步60%的收率得到(±)-isomatridine（11）。(±)-11通過手性的拆分后，可以24%的收率得到(+)-11。然而，(+)-11通過相應的酶促氧化未能得到(+)-1。通過對(+)-11中C15-位的選擇性氧化的研究后發現，11在AcOOH條件下進行選擇性氧化，可以54%的收率得到N-氧化物20。然而，N-氧化物20在乙酸酐/2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）的條件下進行Polonovski反應，可以20%的收率得到非預期的烯胺化合物21。與N-氧化物形成的選擇性一致，使用BF₃·OEt₂處理二胺(+)-11可以定量的收率生成Lewis酸堿配合物。(+)-11的BF₃配合物在TMEDA中與t-BuLi和t-BuOK的混合物發生去質子化，與C17-位相比，具有空間位阻較小的C15-位具有良好的選擇性，可以80%的收率得到化合物22，C15-/C17-的選擇性為10:1（Figure 3B）。不幸的是，當用其它親電試劑捕獲這種陰離子則更具挑戰性。例如，去質子化然后用TMSCl淬滅，僅以35%的收率得到硅基化二胺化合物23。而用苯甲酸甲酯捕獲時，可以27%的收率得到不穩定的苯酮化合物25。11去質子化后再用硼酸三甲酯捕獲，隨后使用過氧化氫氧化并用HCN捕獲，可以55%的收率得到C15-位官能團化的化合物24。因此，24的有氧氧化，可以46%的收率得到isomatrine（若以11為底物，三步總收率為25%）。或者，在單個反應燒瓶中(+)-11經去質子化、再用苯甲酸甲酯捕獲以及有氧氧化的過程，可以18%-26%的收率得到(+)-1。該路線通過四步合成了(±)-isomatrine，通過結合二胺11的拆分可輕松獲得(+)-isomatrine。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(+)-isomatrine（1）的異構化條件進行了研究（Figure 4）。當使用Rh/C的異構化條件時，可以32%的收率得到(+)-matrine（2）。當使用Pd/C的異構化條件時，可以83%的收率得到(+)-allomatrine（3）。當使用PtO₂（98^oC反應15 min）的異構化條件時，僅以10%的收率得到(-)-sophoridine（4），且存在其它的異構體。當使用Pt/C的異構化條件時，可以55%的收率得到(+)-isosophoridine（5）。當使用PtO₂（80^oC反應24 h）異構化條件時，可以40%的收率得到(-)-異構體26。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）