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Cell：清華張永輝團(tuán)隊(duì)提出靶向整合素的口服藥物開發(fā)策略

來源：清華大學(xué)藥學(xué)院      2022-09-26
導(dǎo)讀：2022年9月15日，哈佛醫(yī)學(xué)院及清華大學(xué)藥學(xué)院聯(lián)合在Cell期刊上發(fā)表了題為“A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors”的研究長文，介紹了靶向整合素的小分子藥物研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)，并提出了相應(yīng)的解決策略。
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01 現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) | 靶向整合素的小分子藥物研發(fā)
藥物靶點(diǎn)是現(xiàn)代藥物研發(fā)的指揮棒—GPCR、激酶這些熱門靶點(diǎn)催生了包括抗腫瘤藥、降壓藥，抗過敏藥，鎮(zhèn)痛藥和精神分裂癥藥物等多個種類近600多款藥物，促進(jìn)了過去30年藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展。除了GPCR、激酶外，藥物靶點(diǎn)中還有一類叫“整合素”（integrin）的蛋白家族。
整合素是一類跨膜蛋白，含一個α亞基和一個β亞基，兩者通過非共價(jià)鍵形成異源二聚體，目前已發(fā)現(xiàn)有18個α亞基和8個β亞基共同組成24個整合素蛋白。這些蛋白廣泛地分布在人體細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的附著和信號傳遞，并與細(xì)胞的生長、分化和遷移緊密相關(guān)。整合素涉及到的疾病種類眾多，如血小板紊亂、動脈粥樣硬化、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、纖維化、腎性糖尿病性神經(jīng)病變、黃斑變性等各種疾病。所以并不奇怪，整合素一度被認(rèn)為是藥物開發(fā)的最重要靶點(diǎn)之一。
事實(shí)上，自上世紀(jì)80年代哈佛醫(yī)學(xué)院Timothy Springer 教授等人發(fā)現(xiàn)整合素以來，隨后蓬勃的生物學(xué)研究一度推動了相關(guān)藥物的開發(fā)，先后有6種注射型整合素藥物被批準(zhǔn)用于治療包括多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、牛皮癬、急性冠狀動脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動脈介入期間的并發(fā)癥在內(nèi)的多種疾病，充分顯示了以整合素作為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行新藥開發(fā)的潛力。這些藥物的成功促使更多制藥廠商紛紛投身該領(lǐng)域，試圖讓原本只可用于注射型療法的整合素藥物變成小分子口服型藥物——在慢病多發(fā)領(lǐng)域，藥丸的便利性無疑將替代注射劑給藥企帶來巨大利潤。但這些嘗試在發(fā)展靶向αIIbβ3藥物時(shí)遭遇了重大挫折，這快速地消退了藥企開發(fā)可口服的小分子 “重磅炸彈”藥物的熱情。
αIIbβ3作為整合素家族的一個重要成員，主要分布在血小板上，其與細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白原結(jié)合調(diào)控人體的正常凝血功能，是治療手術(shù)中急性冠脈綜合征的重要靶點(diǎn)，早在1994年其單抗Abciximab就被批準(zhǔn)上市。隨后1998年小分子藥物替羅非班被批準(zhǔn)上市，它通過阻止αIIbβ3與纖維蛋白原結(jié)合，從而發(fā)揮抗血栓的功能。但替羅非班及后續(xù)開發(fā)的多個進(jìn)入臨床二期、三期的小分子出現(xiàn)血栓加重及血小板減小的嚴(yán)重副作用，限制了它們的使用和后續(xù)開發(fā)。這些靶點(diǎn)相關(guān)的機(jī)制可能涉及到幾乎整個整合素家族，這極大的增加了制藥界對于所有靶向整合素的小分子藥物開發(fā)的擔(dān)憂，導(dǎo)致絕大多數(shù)企業(yè)紛紛退出了這一領(lǐng)域。
02 水分子介導(dǎo) | 安全構(gòu)象的突破口
早于2014年，哈佛醫(yī)學(xué)院Timothy Springer 教授就與清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授展開了合作研究，嘗試通過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)手段，闡明臨床上靶向整合素的小分子藥物毒性的分子機(jī)制。
研究表明，這些臨床上不安全的小分子藥物能夠誘導(dǎo)αIIbβ3特定的構(gòu)象變化。整合素通常處于 “彎曲-關(guān)閉”（bent-closed， BC）的靜息狀態(tài)，而在生物學(xué)配體存在情況下則轉(zhuǎn)化為“擴(kuò)展-開放”（extended-open，EO）的活化狀態(tài)。抗體藥物的作用原理在于阻斷生物學(xué)配體與整合素之間的結(jié)合。而包括替羅非班在內(nèi)的小分子“拮抗劑”往往由于其“不恰當(dāng)”的結(jié)合，使得整合素αIIbβ3構(gòu)象變?yōu)椴糠只罨癄顟B(tài)，增強(qiáng)了與生物學(xué)配體的結(jié)合能力，加重了血栓的形成。另外，有些“不恰當(dāng)”的結(jié)合會誘導(dǎo)構(gòu)象變化，使整合素暴露出一些新抗原結(jié)合位點(diǎn) (Ligand-induced binding site, LIBS)，被機(jī)體別為異體從而產(chǎn)生相對應(yīng)的抗體。這些是導(dǎo)致這些藥物臨床副作用產(chǎn)生的主要原因。
因此，如何在阻斷生物配體結(jié)合的情況下鎖定整合素使其處于安全的“閉合”狀態(tài)，是開發(fā)靶向整合素的小分子藥物成功的關(guān)鍵。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)整合素的金屬依賴的黏附位點(diǎn)對于“閉合”到“開放”狀態(tài)的轉(zhuǎn)換非常重要。而在系統(tǒng)研究了小分子影響整合素構(gòu)象變化的相關(guān)因素后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在小分子設(shè)計(jì)中引入“堿性”氮原子，可以通過水分子介導(dǎo)的氫鍵作用，穩(wěn)定金屬依賴的黏附位點(diǎn)，從而“閉合”了整個整合素。這一由水所介導(dǎo)的使整合素處于穩(wěn)定“閉合”狀態(tài)的小分子設(shè)計(jì)化學(xué)原理的發(fā)現(xiàn)，無疑使得靶向整合素家族的口服小分子藥物的研發(fā)變得切實(shí)可行。
03 總結(jié)
整合素從發(fā)現(xiàn)迄今近40年，其生物學(xué)意義已被廣泛認(rèn)知，小分子口服藥物的發(fā)展卻歷經(jīng)波折。而這一長達(dá)多年的合作研究，最終揭示了由水介導(dǎo)的、使整合素處于安全“閉合”狀態(tài)的小分子藥物設(shè)計(jì)原理，無疑對未來整合素藥物的開發(fā)有重大意義。而正如這篇論文開篇所引用的達(dá)芬奇名言所述：“伴隨著時(shí)間和水，一切都會改變”（In time and with water, everything changes—Leonardo da Vince）。
哈佛大學(xué)Timothy A. Springer,  Zhu Jieqing和清華大學(xué)張永輝研究員為Cell論文共同通訊作者，哈佛大學(xué)博士后Lin Fuyang，Li Jing和清華大學(xué)博士后謝永華為共同第一作者。
參考資料：https://www.sps.tsinghua.edu.cn/info/1043/1619.htm


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