硼酸是有機合成、材料科學和藥物研發中極其重要的官能團（Figure 1）。其可以通過過渡金屬催化的偶聯反應實現更為復雜分子結構的構建。此外，由于α-氨基硼骨架可以作為氨基酸的生物電子等排體，其廣泛應用在藥物研發中。而傳統的α-氨基硼合成方法需要對起始原料進行預官能團化并需要經歷多步合成。因此，利用簡單易得的胺實現其α-C-H硼化則具有較大的優勢，盡管此領域最近取得了一定的進展，但直接實現胺的α-C-H硼化過程較少，且大多數僅能得到端位或β-位硼化產物。已發展出的策略包括過渡金屬催化的導向C-H活化過程和強堿條件下的去質子化過程，且這兩種策略均包含碳金屬中間體（A, B, Scheme 1A）。在過渡金屬催化的C-H活化過程中通常使用胺作為反應試劑或者導向基團的安裝或脫除較為困難。此外，官能團化的位置通常僅局限于端位或者活化的二級碳位點。在去質子化過程中通常需要強堿來實現去質子，且僅僅可以實現三級芐位的α-N-硼化過程。因此，發展一種條件溫和、操作簡單且通用的C-H硼化方法具有重要的意義。最近，德克薩斯大學達拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發展了通用的脂肪胺α-C(sp3)-H硼化方法，高區域選擇性和非對映選擇性的實現了具有重要應用價值的α-氨基硼骨架的合成。此反應條件溫和，且不需要使用過渡金屬和強堿。作者使用商業可得且容易安裝和脫除的2-碘苯甲?；?BzI)作為導向基（DG），在光誘導下發生單電子還原后在DG上形成芳基自由基中間體D。隨后在近端的C(sp3)-H處通過1,5-HAT即可得到關鍵的α-氨基烷基自由基中間體E后實現硼化過程，從而避免了過渡金屬和強堿的使用。此外，過渡金屬催化的C-H活化過程通常傾向于活化一級碳位點，而自由基途徑通常傾向于活化較弱的C-H鍵，因此利用此反應可以實現烷基二級C-H鍵位點的硼化過程。實現這一過程所面臨的主要挑戰包括：1）芳基自由基中間體D直接硼化；2）α-氨基烷基自由基中間體E發生環化或消除；3）中間體D或E的直接質子化（Scheme 1B）。
作者首先使用2-碘苯甲酰基保護的二丁基胺2c作為模板底物進行條件篩選，發現當使用 B2cat2 (3.5 equiv), Et3N (4.0 equiv), DMA (0.1 M)作溶劑，427 nm LED引發，室溫下反應48小時后通過轉酯化可以以80%的分離產率得到產物3（Figure 2, entry 1）。此外，作者還對不同的導向基進行了篩選，發現2-碘苯甲?；鶠樽顑瀸蚧‵igure 2, entries 7-11）。隨后，作者對此自由基C(sp3)-H硼化反應的底物范圍進行探索（Figure 3）。實驗結果表明此轉化具有良好的官能團兼容性和底物適用性。不同大小（6-8元環）的氮雜環均可參與轉化，以61-82%的產率得到產物3j-3l。具有不同敏感官能團的氮雜環，包括醚（3m）、硫醚（3r）、砜（3s）、鹵素（3t, 3u, 3x）、非保護的胺（3p）、非保護的醇（3q）、酰胺（3ac, 3ad）、磺酰胺（3ag, 3ah）、氨基甲酸酯（3ae）等也可兼容此轉化。此外，作者觀察到二級碳更優先發生此類C-H硼化過程（3ak）。對于復雜分子結構，如血清素拮抗劑LY426965（3ai）、meclizine（3aj）、estrone（3al）、cholesterol（3am）、ibuprofen（3an）等活性骨架也可以兼容此體系。值得注意的是，利用此方法，除了可以得到頻哪醇硼酯產物外，還可以以中等的產率得到兒茶酚硼酯產物3ja和二氟化硼官能團化產物3jb。此外，利用3ja的轉酯化過程還可以實現丙二醇硼酯3jc和蒎烷二醇硼酯3jd等其它硼酯產物的合成。利用此方法得到的產物（3c, 3j, 3m, α-選擇性）可以和Hartwig課題組直接硼化方法（Science, 2020, 368, 736; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12422）得到的產物（3c’, 非環狀胺：端位選擇性；3j’, 3m’, 環狀胺：β-選擇性）形成互補的區域選擇性（Scheme 2）。接下來，作者將此反應放大至1.0 mmol產率并未受影響（3a, 3j, 3t）。值得注意的是，當使用2v作為起始原料，并放大至35 mmol規模反應，仍可以以41%（0.2 mmol規模時產率為45%）的產率得到產物3v（Scheme 3A）。之后，作者進行了產物的衍生實驗（Scheme 3B）。利用合成出的產物3a-3c可以通過Suzuki偶聯實現芳基化產物的合成（4a-4c）。此外，利用Matteson同系化反應可以實現β-胺基硼4d的合成。而4d又可以進一步發生轉化得到β-胺基醇衍生物4e和官能團化γ-胺基硼4f。最后，作者在溫和條件下實現了產物的脫保護過程，并可以兼容多種官能團（Scheme 3C）。上述實驗表明了此反應具有良好的實用性和應用性。 為了對反應有更深入的了解，作者進行了一系列控制實驗。首先，自由基捕獲實驗（Scheme 4A）和自由基重排實驗（Scheme 4B）均表明反應包含自由基中間體。隨后作者通過氘代標記實驗中完全的氘原子轉移（2j-D→3j-D）進一步證實了選擇性1,5-HAT過程的存在（Scheme 4C）。而開關燈實驗結果和獲得的量子產率值（2.6）表明反應可能包含自由基鏈式反應機理。 基于上述實驗結果和文獻報道，作者提出了可能的反應機理：首先2與F絡合在光照下得到F*。隨后F*與2發生單電子轉移，使C-I鍵發生均裂得到親電性的芳基自由基物種D。接著D通過1,5-HAT得到親核性的α-氨基烷基自由基中間體E后與B2cat2發生自由基加成得到硼化產物G和硼自由基H。而硼自由基中間體H又可以與2通過鹵原子轉移或單電子轉移機理實現自由基鏈傳遞過程。硼化產物G又可以通過轉酯化過程得到最終頻哪醇硼酯產物3。值得注意的是，氮原子上的苯甲?；鶎蚧鶎Υ朔磻鸬搅酥陵P重要的作用：1）其提供了足夠的Thorpe-Ingold效應；2）其為通過1,5-HAT生成親核的α-氨基烷基自由基過程提供了有效的極性匹配；3）其可以有效抑制α-氨基烷基自由基生成去飽和副產物(3-B)，從而有利于被二硼試劑捕獲。德克薩斯大學達拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發展了通用的脂肪胺α-C(sp3)-H硼化方法，高區域選擇性和非對映選擇性的實現了具有重要應用價值的α-氨基硼骨架的合成。此反應條件溫和，且不需要使用過渡金屬和強堿。反應對敏感基團和復雜生物活性分子具有良好的兼容性。克級規模實驗和產物的衍生化實驗表明反應具有良好的應用性。此反應的發展為脂肪胺的α-C(sp3)-H硼化過程提供了新的思路。
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