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JACS：Aza-Heck-引發(fā)C(sp3)-H鍵的官能團化串聯(lián)反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-03
導(dǎo)讀：近日，英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報道了一種基于aza-Heck的 C(sp3)-H鍵的官能團化串聯(lián)反應(yīng)。其中，在Pd(0)催化下，N-(五氟苯甲酰氧基)氨基甲酸酯的aza-Heck型環(huán)化可生成烷基-Pd(II)中間體，該中間體在生成環(huán)丙烷產(chǎn)物過程中影響C(sp3)-H鍵的鈀化過程。此外，作者還闡明了控制環(huán)丙烷化過程中位點選擇性的關(guān)鍵因素，從而實現(xiàn)了環(huán)-或螺-稠合體系的構(gòu)建。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
環(huán)丙烷單元通常用于藥物設(shè)計以緩和化合物的親脂性或N-中心的堿度。同時，外圍環(huán)丙烷單元出現(xiàn)在許多已上市藥物中，而母核環(huán)丙烷單元較少遇到（Scheme 1A）。例如，DPP-4抑制劑沙格列汀具有環(huán)丙烷稠合的吡咯烷骨架。目前，化學(xué)家們開發(fā)了一種烯烴的氮雜-鈀化用于構(gòu)建環(huán)丙烷稠合的雜環(huán)化合物，即在C-H鈀化引發(fā)環(huán)丙烷化（step b）之前，烯烴首先進行分子內(nèi)的氮雜-鈀化（step a）（Scheme 1B）。2015年，楊丹課題組開發(fā)了一種鈀催化氧化的條件，實現(xiàn)了環(huán)丙烷稠合吡咯烷的合成（Scheme 1C）。然而，此類反應(yīng)存在一定的限制，如在step a中需一個構(gòu)象偏差（conformationally biasing）和酸化的苯胺單元，從而不適合六環(huán)環(huán)化，而在step b中的存在底物范圍以及選擇性有限。
作者發(fā)現(xiàn)，使用N-O鍵代替外部氧化劑（如O2）可顯著提高基于烯烴氮雜鈀化工藝的效率。在該方法中，N-O氧化加成是底物結(jié)合和催化劑氧化的關(guān)鍵過程。同時，非氧化條件還意味著高度可調(diào)的P-基配體可用于調(diào)節(jié)鈀中心的性質(zhì)。事實上，這種基于aza-Heck的方法可擴大非構(gòu)象偏差環(huán)化和串聯(lián)的范圍，涉及空間和電子多樣化的烯烴。此類反應(yīng)包括不對稱aza-Heck環(huán)化和涉及芳基C(sp2)-H鈀化的串聯(lián)反應(yīng)。近日，英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報道了一種基于aza-Heck引發(fā)的環(huán)丙烷化過程，涉及C(sp3)-H鍵的鈀化步驟（Scheme 1D）。值得注意的是，這是C(sp3)-H鍵官能團化串聯(lián)的第一個例子，涉及使用含有N-O單元的底物。同時，該策略具有如下特點：（a）具有空間位阻的烯烴均可有效的反應(yīng)。（b）在無構(gòu)象偏差和酸化苯胺單元的情況下可有效進行5-exo環(huán)化或6-exo環(huán)化。（c）無需目標(biāo)C(sp3)-H鍵的芐基活化。此外，通過控制反應(yīng)的空間以及電子性質(zhì)，可增強環(huán)丙烷化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，從而合成了一系列環(huán)-或螺-稠合化合物。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者提出了一種合理的反應(yīng)機理（Scheme 2A）。1中N-O鍵的氧化加成可生成aza-Pd(II)中間體Int-I。前期的工作表明，有效的烯烴氮雜鈀化需要五氟苯甲酸甲酯從Int-I解離以得到Int-I'。Int-I'經(jīng)環(huán)化和羧酸鹽締合生成烷基-Pd(II)中間體Int-II，它可通過協(xié)同的金屬化/去質(zhì)子化型（concerted metalation deprotonation-type）金屬化生成鈀環(huán)丁烷Int-III。Int-III經(jīng)還原消除后，可獲得目標(biāo)環(huán)丙烷產(chǎn)物2。
在環(huán)丙烷化過程中釋放的羧酸預(yù)計會被三乙胺去質(zhì)子化，生成的三乙銨鹽將引發(fā)五氟苯甲酸酯的簡單脫羧反應(yīng)以釋放C6F5H。前期的研究表明，烯烴氮雜鈀化在陽離子條件下是可逆的，因此該過程的成功可能取決于羧酸鹽介導(dǎo)的 C(sp3)-H鍵金屬化步驟的效率（Int-II到Int-III)。因此，可能需要外部羧酸鹽添加劑（R'CO2M），因為在N-O氧化加成過程中釋放的五氟苯甲酸鹽具有高度離解性和相對較弱的堿。因此，最佳機理方案需要用于氮雜鈀化（Int-I'）的陽離子配合物和用于C(sp3)-H鍵金屬化（Int-II）的中性中間體。
緊接著，作者對反應(yīng)條件進行了篩選（Scheme 2B）。當(dāng)以1a作為底物，Pd2(dba)3作為催化劑，L3作為配體，Et3N作為堿，CsOPiv作為添加劑，在n-Bu2O溶劑中140 oC反應(yīng)6 h，可以80%的收率得到產(chǎn)物2a。同時，作者還對相關(guān)配體的合成進行了研究（Scheme 2C）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 1A）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">1中的R1為各種烷基或芳基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2g，收率為42-80%。當(dāng)?shù)孜?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">1中的R3為乙基或R2為甲基時，反應(yīng)也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2h-2i，收率為52-80%。其中，2i經(jīng)進一步的脫保護后，可與DNsCl反應(yīng)，可以53%的收率得到N-DNs衍生物2i'。同時，2i'的單晶X-射線衍射表征揭示了甲基和乙基取代基之間的syn-relationship。該結(jié)果與可逆的烯烴氮雜鈀化步驟一致，因為生成的鈀環(huán)丁烷Int-2i是通過不利的環(huán)化模式 （TS-2i）形成的（Table 1B）。當(dāng)以1j為底物時，可以55%的收率得到預(yù)期的產(chǎn)物2j以及以14%的收率得到螺稠環(huán)丙烷產(chǎn)物iso-2j（Table 1C）。后者的形成可能是由Int-II'的空間上更易接近的甲基的C(sp3)-H鍵金屬化促進的。因此，作者對選擇性合成螺稠合的體系進行了研究（Table 1D）。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化后，可獲得一系列螺稠合產(chǎn)物iso-2k-2m，收率為44-73%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以Pd2(p-MeO-dba)3作為催化劑時，在R1、R2或R3處具有不同取代基的底物1n-1u，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的環(huán)丙烷稠合的四氫異喹啉產(chǎn)物2n-2u，收率為58-82%（Table 2）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，當(dāng)以3a作為底物可合成哌啶化合物4a，涉及初始（非構(gòu)象偏差）5-exo aza-鈀化的過程（Table 3A）。在該過程中，可生成Int-II”，其中可以選擇進行三種不同的C(sp3)-H鍵進行金屬化，形成四元或六元鈀環(huán)。在反應(yīng)過程中，通過C3-位的金屬化，涉及供體-受體環(huán)丙烷中間體Int-IV，經(jīng)熱促進開環(huán)可生成哌啶化合物4a。因此，重排過程將3a中的亞甲基CH2單元轉(zhuǎn)移到目標(biāo)的C3-位。
為了進一步提高反應(yīng)的效率，作者進行了相關(guān)條件的優(yōu)化研究（Table 3B）。在R1、R2或R3處具有不同取代基的底物3a-3g，均可有效的反應(yīng)，獲得相應(yīng)的烯烴區(qū)域異構(gòu)體的混合物4a-4g。迄今為止，使用內(nèi)部（4d）或外部π-不飽和物（例如活化酮）在環(huán)加成過程中攔截供體-受體環(huán)丙烷中間體（Int-IV）的嘗試均未成功。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報道了首例aza-Heck引發(fā)的C(sp3)-H官能團化串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列環(huán)-或螺環(huán)-稠合的環(huán)丙烷衍生物。為了實現(xiàn)該過程，作者設(shè)計和評估了一系列新型P-配體，其中L3是最佳的配體。此外，作者還闡明了如何使用空間位阻或電性控制來主導(dǎo)C(sp3)-H鍵金屬化的選擇性。



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