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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

開發(fā)具有高區(qū)域和化學(xué)選擇性的新化學(xué)發(fā)散性催化合成方法對于高效生成高價值產(chǎn)品，同時賦予普通原材料結(jié)構(gòu)多樣性非常重要。許多成功的化學(xué)發(fā)散策略依賴于添加劑、溶劑、催化劑、輕微底物修飾和其它策略的變化來實現(xiàn)這些目標。關(guān)于催化劑的改性，有充分證據(jù)表明，改變金屬可以顯著改變催化選擇性，尤其在過渡金屬系列中。然而，與鑭系元素/稀土催化化學(xué)相關(guān)的常見啟發(fā)是離子半徑的增量變化僅對催化活性有微弱的影響。

對于特定的目標家族，吡啶經(jīng)常作為配體和導(dǎo)向基團，并且普遍存在于藥物和天然產(chǎn)物中，是小分子藥物中第二常見的環(huán)系(Figure 1a)。有機硼烷是多種偶聯(lián)反應(yīng)的通用試劑，例如Suzuki-Miyuara交叉偶聯(lián)(Figure 1b)。2014年，Maks實驗室利用有機鑭系(Cp*₂La-)催化劑實現(xiàn)了吡啶1,2-硼氫化反應(yīng)(Figure 1c, left)。

迄今為止，實現(xiàn)α-選擇性功能化的主要方法是通過N-活化、去質(zhì)子金屬化、SnAr、自由基和過渡金屬催化。盡管取得了重大進展，但許多這些α-選擇性轉(zhuǎn)化需要活化底物或嚴格的空間位阻或?qū)蚧鶊F才能實現(xiàn)高選擇性。此外，諸如Minisci和Chichibabin型自由基取代等有效過程需要催化或化學(xué)計量的缺電子底物和貴金屬。吡啶α-位的功能化仍然具有挑戰(zhàn)。在這里，作者使用中到小離子半徑(1.175 → 0.995 ?) Cp*₂Ln-催化劑區(qū)域和化學(xué)選擇性實現(xiàn)了吡啶α-碳氫鍵硼化(Figure 1c, right)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對吡啶的底物范圍進行了研究(Table 1)，發(fā)現(xiàn)二甲氨基吡啶(DMAP)在1 mol%催化劑負載下快速發(fā)生α-單硼化，隨后對產(chǎn)物4a，4b進行NMR、HRMS和單晶X-射線衍射表征。值得注意的是，4a具有二聚體結(jié)構(gòu)(Figure 3)，從而進一步證明其α-硼化的區(qū)域選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

類似地，其它的雜環(huán)取代的吡啶也以優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應(yīng)的硼化產(chǎn)物4b、4c和4d，與其競爭的1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)率可以忽略不計。另外，沒有保護的仲胺取代基的N?H也具有良好的兼容性，可以中等產(chǎn)率得到4e。盡管鑭系金屬中心具有親氧性，但具有其它含氧取代基的吡啶也能以合理的選擇性獲得α-硼化產(chǎn)物4f和4i。此外，各種烷基取代和苯基取代的吡啶也可以良好的選擇性生成單官能團化α-硼化產(chǎn)物4h、4j、4k、4n、4o。缺電子官能團如4、4′-聯(lián)吡啶和4-CF₃也可以兼容，并產(chǎn)生具有良好選擇性的α-硼化產(chǎn)物4l、4m。有趣的是，吡啶β-位(4p)有兩個甲基時，得到了接近1:1的α-硼化和1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物，而缺電子吖嗪如異喹啉/吡嗪僅產(chǎn)生1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物4q和4r。當吡啶兩個α-位均空置且使用1:1的吡啶/HBpin比率時，僅觀察到單硼化產(chǎn)物，表明第二次硼化過程明顯較慢或官能團硼化正在失活。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時還進行了制備級反應(yīng)，作者將底物4a、4b進行脫硼氘化，隨后以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得α-氘化產(chǎn)物5a、5b；接著用2-碘噻吩與4a、4b進行Suzuki交叉偶聯(lián)，得到了中等產(chǎn)率的6a、6b (Scheme 1)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者考察了鑭系原子的半徑和底物的取代基對化學(xué)選擇性的影響，在溫和、直接的反應(yīng)條件下研究了一系列廣泛的三價Cp*₂LnCH(TMS)₂預(yù)催化劑，發(fā)現(xiàn)Ln³⁺半徑大小會逐漸改變選擇性，如Figure 2所示：大的La³⁺產(chǎn)生獨有的1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物，Nd³⁺提供幾乎等量的脫芳構(gòu)化和硼化產(chǎn)物，Sm³⁺主要產(chǎn)生硼化產(chǎn)物，并且小的Y³⁺和Lu³⁺發(fā)生專一性的α-C-H單硼化。金屬離子效應(yīng)的起因?qū)⒃谙旅娴睦碚摬糠诌M一步討論。底物的空間位阻和電子效應(yīng)對反應(yīng)途徑有顯著影響。γ-位的供電子取代基（例如叔胺和烷氧基）以高選擇性和可接受的優(yōu)異產(chǎn)率適應(yīng)α-硼化。此外，γ-位的大體積基團（例如叔丁基和苯基）似乎不會影響對α-硼化的選擇性。γ-位的吸電子取代基和β-位或其他α-位的大位阻基團顯著抑制硼化活性，并且通常會導(dǎo)致1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物生成。類似地，其它缺電子的吖嗪雜環(huán)選擇性地產(chǎn)生1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物。取代基效應(yīng)將在下面的理論部分進一步討論。

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動力學(xué)研究表明，Cp*₂LuCH(TMS)₂的濃度在反應(yīng)中是一級的，吡啶濃度在反應(yīng)中是1/2級，HBpin濃度在反應(yīng)中是-1/2級(Figure 4a-c)。根據(jù)艾琳方程和阿倫尼烏斯方程繪制DMAP和HBpin之間反應(yīng)的Eyring和Arrhenius圖(Figure 4d-f)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

需要注意的是，NMR揭示了DMAP-HBpin加合物的形成，其分子結(jié)構(gòu)已通過單晶X-射線衍射(Figure 5a)證實，表明HBpin作為抑制劑與吡啶結(jié)合后，抑制了吡啶與親電金屬中心結(jié)合。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步探討反應(yīng)機理，作者以DMAP(4a)為模板底物，進行了DFT計算，定量研究了C-H硼化途徑(Figure 6)。首先，DMAP與Cp*₂LuCH(TMS)₂預(yù)催化劑配位，形成中間體Ⅱ;經(jīng)歷TS1形成中間體η²-配合物III，其結(jié)構(gòu)通過NMR和X-射線晶體證實(Figure 5b);另外，作者將化學(xué)計量Cp*₂LuCH(TMS)₂與DMAP在80^oC條件下反應(yīng)6 h可定量產(chǎn)生配合物III，進一步支持了這一過程。配合物III形成后，經(jīng)歷TS2，HBpin與配合物III發(fā)生σ-鍵復(fù)分解，形成中間體IV；接下來，額外的DMAP與金屬中心配位，使配合物IV和V之間建立解離平衡；隨后中間體V發(fā)生氫轉(zhuǎn)移，且產(chǎn)物發(fā)生二聚促進了中間體VI的形成；配合物VI經(jīng)歷TS3,消除H₂，回到中間體III進入新的循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來通過DFT分析了Cp*₂Ln-催化中心的區(qū)域選擇性，作者注意到C-H官能團化和1,2-脫芳構(gòu)化具有相同的啟動子(I in Figure 7)。發(fā)現(xiàn)Cp*₂Lu-具有較大的1,2-脫芳構(gòu)化能壘，ΔG^? = 33.4 kcal mol^-1，比La大1.6 kcal mol^-1。

值得注意的是，1,2-脫芳構(gòu)化途徑(Figure 7, left)需要結(jié)合第二個吡啶分子，隨著Ln³⁺半徑的收縮，這是不利的。配合物的晶體結(jié)構(gòu)和在自由體積輪廓中量化的空間效應(yīng)也支持這一點(Figure 8a, b)。更具親電性的Cp*₂Lu³⁺-可能促進了C-H硼化(Figure 8c, d)。有趣的是，Cp*₂Lu-可根據(jù)底物取代基的不同，選擇性地催化吖嗪α-C-H單硼化和1,2-脫芳構(gòu)化，而Cp*₂La-僅催化吖嗪1,2-脫芳構(gòu)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者也對取代基的影響進行了DFT分析(Figure 9)，ΔΔG^?_{（1,2dearo-CHboryl）}從最富電子的底物DMAP(+5.2 kcal mol^-1)下降到吡啶(+2.6 kcal mol^-1)和最不富電子的4-（三氟甲基）吡啶(+0.3 kcal mol^-1)，可能是由于α-碳電子密度的增加，從而穩(wěn)定了帶正電的Bpin。另外，取代基的π-donation穩(wěn)定了更多富含電子的α-硼化二聚體，而缺電子吡啶可能更容易受到鄰近Cp*₂Ln-H物種對其α-位進行親核進攻，產(chǎn)生1,2-脫芳構(gòu)化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）