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烯烴是石油化工中的大宗化學品，儲量豐富，廉價易得。烯烴的不對稱氫官能團化是原子經濟性的快速構建高附加值手性分子的重要方法。其中，金屬催化的芳基和烯基sp²碳氫鍵對α-烯烴的加成一般優先得到直鏈選擇性的加成產物。近年來，侯召民教授、史炳鋒教授、Bower、Ackermann等幾個課題組先后報道了芳基碳氫鍵對α-烯烴的支鏈選擇性不對稱加成反應。董廣彬教授課題組發展了烯胺碳氫鍵對α-烯烴的支鏈選擇性加成。然而，烯基sp²碳氫鍵對α-烯烴的支鏈選擇性的不對稱加成反應尚未有報道。

在前期研究的基礎上，清華大學李必杰課題組實現了銥催化烯基酰胺sp²碳氫鍵對α-烯烴的支鏈選擇性不對稱加成反應，高效構建含有烯丙位手性中心的三取代Z-式烯基酰胺（圖1）。相關結果發表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. α-烯烴的不對稱氫烯基化

作者首先對反應進行了條件優化。研究發現，在Ir(COD)₂OTf 和CTH-P-Phos的催化體系下，以鄰二氯苯（o-DCB）作為溶劑，能以75%的產率和94%的ee值獲得產物，其中支鏈選擇性和Z/E比均>20:1。

在獲得最優條件后，作者對反應的底物范圍進行了探索。作者發現烯胺氮上的取代基對對映選擇性有較大影響，其中N-叔丁酰基效果最好。使用N-叔丁酰基作為導向基團，多種 α-芳基烯胺可以高效的進行轉化。另一方面，作者也對α-烯烴的范圍進行了拓展。除了多種工業原料級的烯烴可以兼容外，反應還能兼容各種常見的官能團，例如羰基、酯、硅醚、縮醛、鄰苯二甲酰亞胺、芳基醚和雜環等。帶有天然產物或藥物分子片段的α-烯烴也可以以高非對映選擇性完成轉化（圖2）。

圖2. 底物拓展

作者隨后對產物進行了衍生化。光學純的烯基酰胺經水解后，可以得到β位含有手性中心的酮類化合物，且ee值不受影響。還可以通過不對稱氫化和硼氫化構建含非連續手性中心的胺類化合物（圖3）。

圖3. 產物衍生化

作者通過DFT對反應過程進行了計算，發現遷移插入是立體選擇性決定步驟。通過NCI對關鍵過渡態進行分析，底物與配體之間的空間排斥是導致兩種立體選擇性過渡態（TS-2ab和TS-2bb）之間和兩種區域選擇性過渡態之間（TS-3ba和TS-3bb）能量差異的主要原因（圖4）。

圖4. DFT計算和NCI分析

最后，為了驗證反應是導向的C-H鍵斷裂機理，作者用當量的[IrCl(coe)₂]₂和PPh₃與底物1反應，合成了氧化加成的Ir-H絡合物C1，支持了通過氧化加成斷裂烯基C-H鍵的機理（圖5）。

圖5. 合成Ir-H絡合物

李必杰課題組開發了銥催化α-烯烴的高支鏈選擇性不對稱氫烯基化反應，高效構建含有烯丙位手性中心的三取代Z-式烯胺。手性的烯胺產物可以進行多種后續的轉化。DFT計算和NCI分析揭示了區域選擇性和對映選擇性的控制因素。