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α-突觸核蛋白(α-syn)的纖維聚集是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要病理標志。隨著PD病程的發(fā)展，α-syn病理性纖維能夠通過神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間進行傳播與擴散。同時，α-syn纖維聚集能夠誘導小膠質(zhì)細胞的激活與炎癥反應(yīng)。鑒定及表征小膠質(zhì)細胞膜上識別α-syn病理纖維并激活細胞炎癥反應(yīng)的膜受體，對于闡釋α-syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的分子機制至關(guān)重要。RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts)作為小膠質(zhì)細胞的一類重要膜受體，可識別并結(jié)合多種不同配體，并在不同疾病中發(fā)揮作用。有趣的是, RAGE受體在PD病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達量均增加，但其在PD中的作用尚不明確。

2022年9月20日，上海有機化學研究所交叉中心劉聰研究員團隊與上海交通大學Bio-X研究院李丹教授團隊合作在Cell Press細胞出版社期刊Cell Reports上發(fā)表了一篇題為 “Interaction of RAGE with α-synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)α-syn病理性纖維通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細胞表面的RAGE受體來誘導細胞炎癥反應(yīng)，揭示RAGE識別α-syn病理性纖維的分子機制。該工作為通過抑制神經(jīng)炎癥來治療PD提供潛在的新靶點。

在本項工作中，研究人員利用一系列生物化學，生物物理學及細胞生物學的實驗方法，探究了RAGE與α-syn病理性纖維相互作用的分子機制以及其在α-syn纖維引起細胞炎癥反應(yīng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn)：1）RAGE的 V型結(jié)構(gòu)域（vRAGE）利用其表面正電荷與在α-syn病理性纖維表面富集的富含負電荷的C端結(jié)合，并呈現(xiàn)出納米級的結(jié)合力；2）α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細胞上的RAGE受體結(jié)合（圖1）；3）RAGE受體介導α-syn纖維對于小膠質(zhì)細胞的激活，并進一步引發(fā)炎癥反應(yīng)；4）抑制RAGE受體活性可顯著的減弱α-syn纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng) 。

圖1 α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細胞上的RAGE受體結(jié)合

綜上，該研究報道了RAGE-α-syn識別及互作的分子機制，揭示了小膠質(zhì)細胞膜受體通過結(jié)合α-syn病理纖維引發(fā)細胞炎癥反應(yīng)的分子機制（圖2），為通過靶向阻斷α-syn與小膠質(zhì)細胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥，進而治療PD提供了新的視角和靶點。

圖2 RAGE介導α-syn纖維引發(fā)細胞炎癥反應(yīng)的示意圖

上述工作由中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心的龍厚芳博士和張勝男副研究員為共同第一作者，上海交通大學李丹教授和有機所交叉中心劉聰研究員為共同同通訊作者。經(jīng)費支持主要來自于中國科學院，國家自然科學基金委基礎(chǔ)科學中心，國家重點研發(fā)計劃項目以及上海市科委等項目及基金的資助。