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Science：無往不利的雜環編輯之吲哚

來源：化學加網原創      2022-09-14
導讀：與主要集中于碳氫官能團化的后期轉化相比，直接編輯前體化合物核心骨架的可靠策略仍然非常稀少。蘇黎世聯邦理工學院Bill Morandi課題組報道了通過氨基甲酸銨和高價碘生成的氮賓物種實現了氮原子對吲哚骨架的插入，通過分子編輯的方式得到了相應的N,N-雜環。這種官能團兼容性高的方法在一些藥物的后期修飾與轉化中有著極高的應用前景。


正文


后期官能團化修飾的方法可以使簡單常見的結構通過一步反應發生翻天覆地的變化，省去了從頭合成的資源和時間。開發大量的、通用的、后期C-H功能化策略來修飾目標分子是設計這一轉變的核心原則。相比之下，可以直接修改分子基礎核心骨架的方法就不那么常見。考慮到芳香族碳基骨架中C-C鍵斷裂的固有惰性，對于芳環的單原子插入反應已被證明是極具挑戰性。鑒于氮原子普遍存在于生物活性分子中，氮原子的插入反應具有特殊的意義。雖然在分子骨架中刪除氮原子的方法已有報道，但插入單個氮原子的方法仍然受到限制。除了經典的Beckmann重排外，這些方法目前要么局限于自然界中不常見的結構 (例如茚和2-芳基吲哚)，要么官能團兼容性差，阻礙了它們在后期官能團化中的應用。

吲哚是藥物化學化合物和天然產物中最廣泛的含氮雜環，因此是開發后期骨架編輯反應的理想底物。將一個氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接得到N,N-雜環，而不改變起始吲哚上的其他結構。吲哚轉化為這樣的生物等位結構，在藥物化學庫中不常見，但在現代藥物發現中被廣泛認為是特權的藥效團，可能對后期多樣化領域產生變革性的影響，促進候選藥物的發現和優化。

作者報道了一種將氮原子插入吲哚得到N,N-雜環的方法。根據母體吲哚結構取代的區別，可以選擇性地得到喹唑啉或喹唑啉。該反應官能團兼容范圍廣，大量的天然產物和商業藥物可以轉化為它們相應的生物等位結構類似物。

為了將吲哚轉化為相應的N,N-雜環，作者選擇商業易得的高價碘和氮源獲得的原位生成的氮賓為氮原子貢體。此前這類試劑已被用于氮刪除反應而不是插入。在作者的設計中，首先會通過[2+1]環加成反應得到氮丙啶中間體。隨后發生碘苯的消除和芳構化，從而擴環得到N,N-雜環的產物。

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圖1. 研究背景及機理設計（圖片來源：Science）


反應設計中的一個關鍵挑戰是不受保護的吲哚氮的固有反應性。它可以直接與親電的氮賓物種反應產生一種不穩定的重氮中間體，最終可能會導致碳骨架的分解。因此，作者在氮原子上引入保護基，通過其抑制氮反應性和易離去的雙重作用解決了以上問題。對多種保護基團進行初步研究后，作者發現帶有硅基和其它常用保護基（如：叔丁氧羰基、乙酰基和甲基）的吲哚均可順利獲得所需產物喹唑啉，其中TBS保護的吲哚反應效果最佳。對反應條件進一步優化后，作者發現PFIA和氨基甲酸銨是最佳的反應組合，能以83%的收率獲得產物8a。


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圖2. 反應條件優化與篩選（圖片來源：Science）


在最優條件下，作者進行了底物拓展，結果顯示不同位置和電性基團（如：鹵素（8b-8f）、酯基（8g-8h）、氰基（8i、8j）、砜（8k）、羧基（8l）、醚（8m-8o、8q-8r）、硅醚（8p）、未保護哌啶（8s）、縮醛和伯、仲、叔醇（8t-8w）甚至雜芳環（如：吡啶（8y）、苯并呋喃（8z））取代的吲哚底物均可兼容該反應，以中等至較好的收率獲得相應的喹唑啉產物。帶有五元（9a）或六元（9b）環稠合的2,3-二取代TBS-吲哚底物能以良好至優異的收率獲得相應的喹喔啉產物（10a、10b），而七元環稠合的吲哚底物（9c）則是重排為喹唑啉類骨架，但由于固有的環應變，活性中間體被親核溶劑進攻得到相應的甲醇加合物（10c），X-射線衍射分析也證實了這一結果。最后，作者還對9a的反應過程進行了DFT計算，結果顯示喹喔啉產物的重排很可能是受熱力學控制的。
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圖3. 底物拓展（圖片來源：Science）

為了展示該方法的應用前景，作者進行了一系列含吲哚環底物的轉化：1）受保護的色氨酸可以8 mmol規模反應并以良好的收率獲得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸；2）神經激素褪黑素和β-腎上腺素受體拮抗劑吲哚洛爾可以經過修飾獲得相應的喹唑啉；3）含有α, β-不飽和酰胺的N-阿魏羥色胺骨架以81%收率轉化為喹唑啉衍生物；4）生物活性分子匹普利寧衍生物以及brevianamide F的類似物均能實現這一轉化，并得到相應的喹唑啉衍生物；5）三環tryptoline-3-羧酸和1,2,3,4-四氫-7-芐氧基環戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸也能成功地轉化為相應的喹唑啉產物。

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圖4. 反應應用（圖片來源：Science）


總結


Bill Morandi課題組利用氨基甲酸銨和高價碘試劑生成的氮賓成功實現了對吲哚骨架的氮原子插入，大大豐富了分子編輯與后期修飾領域的成就，獲得了一系列喹唑啉或喹唑啉等生物電子等排體。該方法具有條件溫和、官能團耐受性好，并且對生物活性分子的后期骨架修飾也有很好的效果，具有很高的應用前景。


文獻詳情：

Julia C. Reisenbauer, Ori Green, Allegra Franchino, Patrick Finkelstein, Bill Morandi. Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion. Science, 2022, 377, 1104-1109, DOI: 10.1126/science.add1383

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