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?Angew：一鍋法序貫立體選擇性催化合成阻轉異構酰肼

來源：化學加網原創      2022-09-13
導讀：近日，意大利博洛尼亞大學Giorgio Bencivenni教授課題組實現了首例阻轉異構酰肼的對映選擇性和非對映選擇性合成。該方法在一鍋反應中實現了兩個有機催化循環，其特征在于支鏈醛的烯胺胺化，然后在相轉移條件下進行氮烷基化，得到了對映體富集的阻轉異構體酰肼。同時該方法可以通過兩種不同催化劑的組合以立體發散的方式得到全部四種立體異構體。


正文


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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
由于軸手性分子廣泛存在于天然活性產物和功能材料中，近年來，對于阻旋異構體的不對稱合成受到研究人員的廣泛關注。然而，目前可行的催化方法主要是C-C 和C-X阻轉異構體(X=N、S、O)的構建，這極大地限制了阻轉異構體庫的建立。雖然N?N阻轉異構體在生物活性分子、功能材料和手性配體中有著較多的應用(Fig. 1a)，但其不對稱合成方法鮮有報道，僅有青島大學劉人榮團隊通過去對稱化合成了雙吡咯阻轉異構體；新加坡國立大學盧一新課題組和南開大學李鑫團隊利用動態動力學拆分策略合成氨基吡咯和氨基喹唑啉酮衍生物；新加坡國立大學趙宇課題組和江蘇師范大學石楓課題組利用原位構環合成N-N軸手性吲哚和吡咯。最近，Rinaldi分離出一種穩定的阻轉異構酰肼作為制備氨基酸等排體和構象受限的γ-內酰胺的中間體(Fig. 1b)。而酰肼是一類生物活性化合物，例如HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制劑氮雜肽類似物CGP 53820、環境安全的殺蟲劑鹵蟲酰肼 (Fig. 1c)。因此，Giorgio Bencivenni課題組將注意力集中在第一個有機催化合成軸向手性酰肼上。作者研究了阻轉異構酰肼是否可以在溫和反應條件下通過有機催化控制立體軸構型來制備，理想情況下，利用合適位阻和電性的試劑可以實現這種手性控制，即通過旋轉過渡態(TS)的不穩定來保證N-N單鍵的高旋轉穩定性(Fig. 2a)。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者提出了一種合理的催化策略包括使用偶氮二羧酸鹽作為N-N單鍵的前體(Fig. 2b)，該策略包括兩個不同的催化步驟，依次增加N-N單鍵周圍的空間位阻，最終產生旋轉穩定的手性四取代酰肼。第一步，偶氮二羧酸鹽發生親核加成反應生成三取代酰肼；第二步，氮原子的烷基化得到旋轉受阻酰肼。因此，作者提出了第一個對映選擇性和非對映選擇性合成阻轉異構酰肼的方法，即結合兩個立體選擇性步驟：1)烯胺催化的支鏈醛的α-胺化，2)相轉移(PT)條件下的氮烷基化。最終作者實現了多組分一鍋法序列有機催化劑控制的立體發散多手性控制。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先通過外消旋2-苯基丙醛(1a)與偶氮二甲酸二叔丁酯 (DTBA)(2a)在氯仿中使用9-脫氧奎尼丁(A)作為催化劑，TFA 作為助催化劑反應得到3a，其具有90%的收率和94% ee。接著使用芐基溴4a作為烷基化劑對PT催化劑進行篩選，其中金雞納生物堿衍生物B-N催化效果最優(Fig. 3)。作者進而對兩步反應進行一鍋法測試，對反應條件進行篩選，最終得到最優反應條件：第一步以A作為催化劑，第二步以N作為催化劑，溫度為-5 oC條件下，在甲苯溶液中在甲苯中反應，兩步總收率為73%，ee值為 >99%, dr值為12:1(Fig. 3 entry 6)。
接著，作者對底物的普適性進行了考察。首先對醛上的取代基進行改變來制備對應的酰肼(Fig. 4)。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
該方法適用于有不同芳基取代基的支鏈醛。當使用具有富電子烷基(5b-d)、芳基(5e-f) 和氧代烷基 (5g-h)基團的芳基時，具有良好的反應性。在大多數情況下，反應得到高產率、高對映選擇性和非對映體控制。但是，使用帶有雜芳族取代基的醛時，產率較低(5i)，當甲基被乙基取代時產率也較低。為了將烷基化的產率提高，作者使用了過量的4a(5j)作為底物。令人意外的是，p-Cl-、o-Br-或o-NO2-取代芳環與具有兩個烷基的支鏈醛一起反應時，酰肼中間體在烷基化步驟中會分解。作者還嘗試在該過程的第一步中使用異丁醛1k對映選擇性合成四取代酰肼，得到的阻轉異構體5k的產率為 40%，ee值為 54%，結果表明，該方法的適用范圍可以擴大到其它手性酰肼。該方法還可以放大到3.0 mmol規模。不僅如此，作者還對不同的芐基親電試劑進行了普適性考察(Fig. 5)。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者通過該反應以高產率和優異的對映選擇性獲得了酰肼6b-l。供電子甲氧基作為芐基芳環上的鄰位、間位和對位取代基具有良好的耐受(6b-d)。此外，不同大小的烷基具有良好的產率和高立體控制(6e-g)。不僅如此，1-和2-(溴甲基)萘以及具有吸電子取代基的芐基溴也具有良好的反應結果(6i-l)。為了擴大反應的一般范圍，作者還探索了不同親電試劑的反應性：偶氮二甲酸二異丙酯可代替DTBA (7)，烯丙基碘(8)和Morita-Baylis-Hillman碳酸鹽(9)可以作為烷基化反應底物。在放大反應中，可以做到2.5 mmol規模，得到相應的6k酰肼，具有良好的收率和對映選擇性。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者還通過順序接力催化得到了整套反應的立體異構體。如Fig. 6所示，可以通過催化劑置換獲得所有四種立體異構體，得到良好的收率和立體異構體比率(Fig. 6)。
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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
不僅如此，作者通過還原和氧化5a來探索阻轉異構酰肼的衍生化，得到相應的醇5ar(63%, > 99% ee)和酸5ao(56%, >99 % ee)。作者還嘗試直接從粗混合物中衍生化，通過三步反應過程，以高收率和良好的立體選擇性得到醇10ekr(Fig. 7)。

總結


Giorgio Bencivenni課題組首次使用基于對映選擇性和非對映選擇性順序有機催化的方法，高效且簡單的一鍋法合成了阻轉異構酰肼。這種方法結合了兩個催化步驟，每個步驟都致力于構建特定的手性元素，以立體發散的方式得到了所有可能的立體異構體。


文獻詳情：

Chiara Portolani, Giovanni Centonze, Sara Luciani, Andrea Pellegrini, Paolo Righi, Andrea Mazzanti, Alessia Ciogli, Andrea Sorato, Giorgio Bencivenni*. Synthesis of Atropisomeric Hydrazides by One-Pot Sequential Enantio- and Diastereoselective Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209895

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