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JACS：炔丙基 C(sp3)-H的對映選擇性以及非對映選擇性發(fā)散的烯丙基化反應(yīng)

來源：化學加網(wǎng)原創(chuàng)      2022-09-11
導讀：近日，匹茲堡大學化學學院王亦鳴課題組實現(xiàn)了銥催化的烯丙基醚與炔烴立體選擇性偶聯(lián)生成 3,4-取代的1,5-烯炔反應(yīng)。該類反應(yīng)具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性、對映選擇性以及非對映選擇性，同時具有良好的底物兼容性；更重要的是，機理研究表明金屬銥起著前所未有的雙重催化作用。文章鏈接DOI:10.1021/jacs.2c07297。

正文

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
鑒于廣泛存在的炔烴衍生物，在炔丙位上實現(xiàn)碳碳與碳雜鍵的不對稱轉(zhuǎn)化是合成復雜且多功能手性化合物的一個特別有吸引力的策略。然而，與之前的使用預(yù)官能團化的炔基衍生物的不對稱炔丙基化或者使用金屬乙炔化物前體對映選擇性親核加成來合成α-手性炔烴方法相比，簡單的炔烴實現(xiàn)對映選擇性炔丙基 C-H 官能團化仍然極具挑戰(zhàn)(Scheme 1A)。金屬氮烯或卡賓的插入是另外一個策略(Scheme 1B, top)，不同過渡金屬和配體的催化體系促進氮烯（或氮烯自由基）的對映選擇性轉(zhuǎn)移已有報道；此外，通過自由基-有機金屬交叉機理進行的對映選擇性炔丙基 C-H 官能團化反應(yīng)也有研究。盡管如此，開發(fā)一種新的立體選擇性炔丙基C-H官能團化策略仍然具有重要意義。
王亦鳴課題組之前報道了一種催化炔丙位C-H鍵的官能團化方法，其中金屬結(jié)合的炔烴的α-C-H鍵的去質(zhì)子化使得隨后生成的聯(lián)烯基金屬親核試劑能夠捕獲親電試劑，進而生成炔丙基官能團化的產(chǎn)物(Scheme 1B, bottom)。張立明團隊進一步證明：使用手性金催化劑可以實現(xiàn)分子內(nèi)炔丙位的對映選擇性反應(yīng)。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在此背景下，作者設(shè)想通過之前報道過的用于炔丙基 C-H 去質(zhì)子化的 Fe 催化劑，以及用于對映選擇性烯丙基的Ir 催化體系結(jié)合起來，協(xié)同催化實現(xiàn)1,5-烯炔的對映選擇性合成。為了驗證這一猜想，作者實施了一個當量反應(yīng)：基于Fp*的σ-聯(lián)烯基鐵物種(Fp* = (η5-C5Me5)Fe(CO)2)進攻之前由Carreira等人開發(fā)并表征的帶有亞磷酰胺的烯丙基吡啶復合物(A+TfO-)。確實，能夠以中等收率和出色的對映選擇性得到所需的產(chǎn)物，雖然幾乎無法控制非對映選擇性 (1:1.7 dr) (Scheme 2A)。接下來，作者選用1-苯基-1-丁炔1a和烯丙基醚2a作為起始原料，用20%的鐵與3%銥催化劑實現(xiàn)協(xié)同催化(Scheme 2B)：可以較低收率得到目標產(chǎn)物，令作者驚喜的是，當體系中無催化劑鐵時，產(chǎn)率提高到92%。這些結(jié)果表明，除了促進π-烯丙基親電體產(chǎn)生之外，Ir-配合物還可以起到激活炔烴的額外作用，從而在溫和的弱堿性條件下去除炔丙基質(zhì)子。Ir-亞磷酰胺配合物的這種作用以前從未有過報道。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者對反應(yīng)條件進一步優(yōu)化，最終以較高的收率以及優(yōu)異的立體選擇性(91%分離收率, >20:1 dr, >99% ee) 得到目標產(chǎn)物3a (Table 1, entry 1)，值得指出的是，烯丙基醚2a的量可以很好地提高非對映選擇性(entry 1 vs 2)；此外，配體與金屬的比例對反應(yīng)至關(guān)重要(entry 1 vs 7)；當使用非手性配體 L4 時，產(chǎn)物的非對映選擇性完全逆轉(zhuǎn)，以較低的產(chǎn)率得到順式非對映異構(gòu)體 4a (dr >20:1)(entry 9)，然而，當使用外消旋配體 (±)-L1時,  可以以優(yōu)異的產(chǎn)率和非對映選擇性獲得4a (entry 10)。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
有了最佳反應(yīng)條件，作者首先對炔丙基底物進行了考察(Table 2)，對于芳環(huán)上含有富電子(3b, 3c, 3g, 3h)與缺電子(3d, 3e)基團的底物，都能以優(yōu)異的收率與對映選擇性進行轉(zhuǎn)化；此外，一些雜環(huán)如噻吩 (3i)、呋喃 (3j)、和苯并呋喃(3k)也都能很好地兼容；一級炔丙基底物同樣可以很好的實現(xiàn)轉(zhuǎn)化(3qa-3qb)，然而，當使用烷基炔時，反應(yīng)效率嚴重下降，但可以保持優(yōu)異的對映選擇性 (3r)。接下來，作者對烯丙基醚底物范圍進行了考察(Table 3)。一系列消旋烯丙基醚可以以中等至較高產(chǎn)率得到所需單一的1,5-烯炔非對映異構(gòu)體。反應(yīng)體系可以兼容各種取代的芳基(5a-5i)，如三甲基甲硅烷基取代基 (5j)、磺酸酯 (5k)、磺酰胺 (5l)，羧酸酯(5m)和叔酰胺(5n)。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者把目光轉(zhuǎn)移到1,5-烯炔的順式非對映異構(gòu)體的構(gòu)建上(Table 4)，在所有產(chǎn)物中，反應(yīng)的非對映選擇性幾乎完全逆轉(zhuǎn)。此外，偶聯(lián)產(chǎn)物 (±)-4 和 (±)-6 反應(yīng)效率通常高于相應(yīng)的非對映體產(chǎn)物 3 和 5。值得注意的是，反應(yīng)可以以1 mmol 規(guī)模并以2%銥催化劑的載量接近定量的合成(±)-4a 。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者進一步考察了反應(yīng)的應(yīng)用價值(Scheme 3)。首先，Au-催化的1,5-烯炔環(huán)異構(gòu)化可以有效地獲得雙環(huán) [3.1.0] 己烯 7n；此外，通過鈀催化串聯(lián)反應(yīng)以52% 的收率且手性保持的合成三環(huán)吲哚衍生物 8n；最后，通過硼氫化、氧化以及鄰甲苯磺酰化，之后與芐胺發(fā)生環(huán)化，以較高收率與對映選擇性得到4,5-二取代氮雜環(huán)己烷 9n。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了對催化體系的機理更深入的理解，作者進行了一系列的實驗(Scheme 4)。首先，作者對原料1a的轉(zhuǎn)化時間曲線進行考察，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)具有一定的誘導期；將乙基被氘代的 1a-d5作為底物，在分子間競爭性實驗中，觀察到KIE為 4.5，表明反應(yīng)存在著顯著的動力學同位素效應(yīng)(Scheme 4A)。綜合起來，這些數(shù)據(jù)表明炔丙基質(zhì)子的攫取是反應(yīng)的決速歩。為了探究反應(yīng)立體控制的本質(zhì)，作者考察了配體的ee與產(chǎn)物的ee和dr之間的非線性效應(yīng)(Scheme 4B)。尤其是生成的產(chǎn)物3a，作者發(fā)現(xiàn)具有明顯的非線性效應(yīng)，表明反應(yīng)經(jīng)歷一個金屬中心與兩個配體配位的催化過程。此外，(S,S)-(L1)2[Ir] 手性復合物主要負責形成 3a。同樣的，作者考察了原料2a的ee值對反應(yīng)的影響，當使用消旋的2a時，反應(yīng)經(jīng)歷動力學拆分的過程，活性較低的(R)-2a在體系中聚集；另外，當使用(S)-2a與(R)-2a構(gòu)型底物時，兩者的非對映選擇性相差很大，結(jié)果表明，與銥催化劑配位的烯丙基醚中甲氧基的解離發(fā)生在與炔丙基配位或者去質(zhì)子化過程之后。
基于上面的實驗結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機理(Scheme 4D)。作者推測復合物A作為起始催化活性物種，失去Cl-形成烯丙基醚絡(luò)合物 I，之后與炔烴配位得到陽離子中間體Ⅱ，發(fā)生去質(zhì)子、脫除甲氧基，得到目標產(chǎn)物3a，最后，中間體V與烯丙基醚配位再生絡(luò)合物I完成催化循環(huán)。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

王亦鳴課題組通過銥催化實現(xiàn)了炔丙基 C(sp3)-H的對映選擇性以及非對映選擇性發(fā)散的烯丙基化反應(yīng)。該類反應(yīng)具有廣泛的底物兼容性以及優(yōu)異的對映選擇性和非對映選擇性；此外，通過配體的改變，可以實現(xiàn)反應(yīng)的非對映選擇性的完全逆轉(zhuǎn)。


文獻詳情：

Jin Zhu, Yidong Wang, Aaron D. Charlack, Yi-Ming Wang*. Enantioselective and Diastereodivergent Allylation of Propargylic C?H Bonds, J. Am. Chem. Soc. 2022,https://doi.org/10.1021/jacs.2c07297.

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