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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鹵代烯烴是藥物化學和化學生物學中的重要結構單元，具有獨特的生物學和物理性質，如代謝穩定性和親脂性。特別是，由于具有相似的鍵長以及與酰胺的電荷分布相似，因此氟代或氯代烯烴是肽的電子等排體（Scheme 1）。除了其生物應用外，鹵代烯烴還被用作化學轉化中的通用中間體，以生成具有價值的有機化合物。因此，開發一種高效合成鹵代烯烴或其類似物的策略，具有重要的意義。

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目前，化學家們已開發了一些合成鹵代硼基烯烴的代表性策略，如炔基鹵化物的硼氫化反應和烯基或炔基硼酸酯的親電鹵化反應。然而，上述策略僅生成氯代、溴代和碘代硼基烯烴。為了合成氟代硼基烯烴，化學家們也開發了銅催化偕-二氟烯烴的單脫氟硼基化反應。2020年，新加坡國立大學吳杰課題組報道了一種可見光誘導NHC-硼烷與偕-二氟烯烴的脫氟硼基化反應。盡管已取得了一定地進展，但現有的方法主要集中于三取代的鹵代硼基烯烴的合成上，對于四取代的鹵代硼基烯烴的合成卻較少有相關的研究，且存在一定的挑戰（Scheme 2a）。近日，韓國浦項科技大學的Seung Hwan Cho課題組報道了一種酮/醛與鹵代二硼基甲烷的Boron-Wittig反應，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烴衍生物（Scheme 2b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最初，通過(二硼甲基)鋰1與親電氟化試劑（NFSI，N-氟代雙苯磺酰胺）在THF溶劑中反應，合成了氟代二硼基甲烷1-F，收率為67%。同時，1-F可用作與酮/醛進行Boron-Wittig反應的偶聯試劑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，作者以氟代二硼基甲烷1-F與苯乙酮2a作為模型底物，進行了相關Boron-Wittig反應條件的篩選（Scheme 3a）。當以LiTMP（四甲基哌啶鋰）作為堿，LiCl作為添加劑，在THF溶劑中-78 ^oC反應4 h，可以89%的收率得到四取代的氟代硼基烯烴產物3a，E/Z = 1:99。

為了解釋反應中高(Z)-選擇性的原因，作者提出了一個合理的立體化學模型（Scheme 3b）。首先，通過LiTMP攫取酸性α-C-H鍵生成氟代二硼甲基陰離子。隨后，將該陰離子加成至酮中，生成高度穩定的中間體A。兩個中間體B1和B2 可能在通過C-C鍵旋轉消除B-O之前形成。為了最大限度地減少空間排斥，B-O 消除應優先從B1發生，其中小位阻的氟原子靠近位阻較大的羰基（R_L），生成(Z)-氟代硼基烯烴作為主要異構體。當B1中的B-O消除減慢時，很可能是由于二聚鋰配合物的形成，鍵旋轉可以將B1轉化為B2。隨后，從B2中消除B-O生成(E)-氟代硼基烯烴。作者認為，氯化鋰可促進B1中的B-O消除。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，苯乙酮的芳基上含有不同電性的取代基時，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3j，收率為48-89%，E/Z為11:89->1:99。2-乙酰噻吩和3-乙酰喹啉也是合適的底物，以中等收率的獲得相應的產物3k和3l'。值得注意的是，由于在硅膠分離過程中不穩定，產物3h'和3l'在-Bpin轉化為-BF₃K后被分離出來。同時，一系列脂肪族酮，也能夠順利反應，獲得相應的產物3m-3v'，收率為41-90%，E/Z為54:46->1:99。其次，一系列苯甲醛衍生物以及脂肪醛，均與體系兼容，獲得相應的產物4a'-4f'，收率為34-77%，E/Z為27:73->1:99。此外，該策略還可用于一系列復雜的分子的后期修飾，如5a'-5f'。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者發現，當使用氯代二硼基甲烷1-Cl作為底物時，一系列芳基甲基酮和脂肪族酮，均可順利反應，獲得相應的氯代產物6a'-6f'，收率為64-94%，E/Z為14:86->1:99（Table 2）。值得注意是，由于帶有-Bpin的氯代硼基烯烴通常在硅膠分離中不穩定，因此在將-Bpin轉化為-BF₃K鹽后再進行分離。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，5d在NaOMe/Br₂條件下反應，可以61%的收率得到(E)-溴代氟代烯烴7。5d通過鈀催化 Suzuki-Miyaura交叉偶聯，可獲得相應的(Z)-氟代硼基烯烴8（收率為88%）和9（收率為84%）（Scheme 4a）。其中，上述產物的E/Z => 1:99。其次，10與1-F進行BW反應后，生成氟代硼基烯烴11（無需分離與純化）。將粗品11直接用于鈀催化的Suzuki-Miyaura偶聯反應，可以兩步68%的總收率得到化合物12（一種視黃酸受體激動劑類似物），E/Z => 1:99（Scheme 4b）。此外，2a與1-Cl進行BW反應，生成氯代硼基烯烴6a（E/Z = 14:86）。將粗品6a直接用于鈀催化的Suzuki-Miyaura反應，通過硅膠色譜分離，可以兩步56%的收率生成氯代烯烴13-Z，E/Z => 1:99。13-Z可與4-氰基苯基硼酸再次進行鈀催化Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應，可以53%的收率得到全碳四取代烯烴化合物14（他莫昔芬類似物），E/Z = 98:2。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

韓國浦項科技大學的Seung Hwan Cho課題組報道了一種酮/醛與鹵代二硼基甲烷的Boron-Wittig反應，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烴。同時，該策略具有底物范圍廣泛、收率高、立體選擇性高等特點。此外，通過后期的衍生化實驗，從而進一步證明了反應的實用性。

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