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JACS：可見光光催化喹啉與炔烴的peri-(3+2)環加成反應

來源：化學加網原創      2022-09-09
導讀：近日，德國明斯特大學Frank Glorius課題組報道了一種喹啉與炔烴的形式peri-(3+2)環加成反應，合成了一系列氮雜苊（aza-acenaphthenes）衍生物。其中，市售的銥配合物具有光敏劑和光氧化還原催化劑的雙重作用，可促進環化/重芳構化的串聯過程。最初的能量轉移生成苊骨架，而隨后的氧化還原穿梭步驟（shuttling step）實現了相應的芳構化。當以8-取代的喹啉和菲咯啉為底物時，可與末端和內炔烴順利反應，且具有出色的區域和非對映選擇性。此外，美國加州大學洛杉磯分校K. N. Houk課題組還對EnT/SET過程進行了相關的理論計算。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c05687

正文

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
環加成反應是實現分子復雜性以及構建具有價值分子的有效策略。同時，氮雜苊骨架廣泛存在于各類天然產物（如delavatine A）和候選藥物（如喜樹堿類似物和HIV整合酶抑制劑）中（Figure 1A）。然而，對于氮雜苊骨架的構建則具有一定的難度。近年來，能量轉移光催化（EnT）策略廣泛用于去芳構化環加成反應中（Figure 1B）。化學家們已開發了一些富電子苯并縮合（雜）芳烴的分子內/間的（2+2）去芳構化環加成反應以及缺電子氮雜芳烴的（4+2）去芳構化環加成反應。然而，利用能量轉移策略，通過簡單的氮雜芳烴經peri-(3+2)環加成反應，實現從頭合成氮雜苊衍生物仍有待進一步的研究。同時，此類反應存在以下挑戰：（a）將通常的單環反應性轉移到位于不同環上的位置；（b）反應可逆性；（c）重芳構化的要求。近日，德國明斯特大學Frank Glorius課題組報道了一種將EnT（環化）/SET（重芳構化）相結合的策略，實現了喹啉與炔烴的形式peri-(3+2)環加成反應，合成了一系列氮雜苊衍生物（Figure 1C）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者對反應條件進行了篩選（Table 1）。當使用喹啉-8-甲酸甲酯1a與5-癸炔2a作為底物，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)][PF6]作為光催化劑，六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑，在405 nm LEDs輻射下于25-30 oC中反應16 h，可以61%的收率得到氮雜苊產物3a。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對雙重EnT/SET反應的機理進行了研究（Figure 2）。首先，通過Stern-Volmer發光淬滅表明，盡管效率不同，但兩種雜芳基化合物（1b和1a）都可以淬滅[Ir-F][PF6]（Figure 2A）。同時，由于喹啉（1b）在反應中不會有效的反應，從而表明有效的光催化劑淬滅并不是決定所需反應性的唯一參數。其次，通過對光催化劑篩選時發現，僅有[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)][PF6]具有良好的反應結果（Figure 2B）。通過反應的動力學實驗表明，反應在6 h內結束，符合一級動力學要求（Figure 2C）。CV實驗表明，*[Ir-F][PF6]不能與底物1a發生氧化淬滅。當使用HFIP-d1作為溶劑時，產物3b的peri-橋聯處有顯著的氘摻入（38%），從而表明了溶劑輔助質子轉移的過程（Figure 2D）。此外，隨著光照強度的增加，初始速率呈線性增長（Figure 2E）。同時，線性速率增長表明反應速率確定步驟涉及單光子過程。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步了解非對映選擇性(3+2)環加成的機理，美國加州大學洛杉磯分校K. N. Houk課題組對喹啉1a與3-己炔（2b）的反應進行了相應的DFT計算（Figure 3A）。首先，通過激發的光敏劑*[Ir-F]+到8-酯基取代喹啉1A的能量轉移生成三重態喹啉3A。3A很容易與炔烴2b反應，可能通過從三重態到較低的開殼（open-shell）單重態過渡態1TS1的自旋交叉生成中間體1B或3B。隨后，通過過渡態TS2在喹啉4-位選擇性形成C-C鍵，生成雙自由基中間體C。相比之下，對6-位或8-位的自由基進攻分別需要更高的活化自由能，由于形成環丁烯和雙環[2.2.2]辛二烯骨架，3TS2a和3TS2b中的環張力顯著增加，從而使其合理化（Figure 3B）。中間體C很可能在還原淬滅循環中被激發的*[Ir-F]+氧化，生成自由基陽離子2D。在4-位使用1A或HFIP陰離子（(F3C)2CHO-）進行熱力學有利的去質子化，生成中間體2E。此后，2E被[Ir-F]還原，從而再生活性光氧化還原催化劑[Ir-F]+并形成陰離子中間體1F，其隨后通過1TS3進行1,2-氫轉移。最后，1G與HFIP通過1TS4的簡單質子化，從而生成熱力學有利的反式產物1H。相比之下，由于兩個乙基取代基之間的不穩定空間相互作用增加，順式構型產物的穩定性比反式非對映異構體的能量低。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列對稱的雙取代炔烴，均可與喹啉-8-甲酸甲酯1a順利反應，獲得相應的產物3a和3d-3e，收率為42-65%。對于非對稱的雙取代炔烴，僅獲得不可分離的區域異構體混合物3f，總收率為46%。其次，一系列不同取代的單取代炔烴，均可與1a順利反應，獲得相應的產物3g-3p，收率為23-49%。此外，一系列喹啉衍生物，均可與5-癸炔2a順利反應，獲得相應的產物3b、3q-3z和3aa-3ah，收率為18-70%。值得注意的是，上述所有過程，均具有出色的非對映/區域選擇性，即dr > 95:5或rr > 95:5。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 4）。首先，3q中的酯基在堿性條件下水解，可以61%的收率獲得喹啉羧酸衍生物3ai。其次，使用LiAlH4可將3a中的酯基進行還原，可以55%的收率獲得苯甲醇衍生物3aj。3aj經進一步的酯化，可以63%的收率獲得化合物3ak。此外，3ac與MeMgBr經Grignard加成反應后，可以72%的收率獲得三級醇化合物3al。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

德國明斯特大學Frank Glorius課題組開發了一種將EnT（環化）/SET（重芳構化）相結合的策略，實現了喹啉與炔烴的形式peri-(3+2)環加成反應，合成了一系列氮雜苊衍生物。其中，市售的銥配合物具有光敏劑和光氧化還原催化劑的雙重作用，可促進環化/重芳構化串聯過程。同時，該反應具有底物范圍廣泛、反應條件溫和、官能團兼容性高、非對映選擇性出色、區域選擇性出色等特點。該反應結果將推動基于混合EnT/SET事件的創新芳香環加成技術的進一步發展。


文獻詳情：

Peter Bellotti, Torben Rogge, Fritz Paulus, Ranjini Laskar, Nils Rendel, Jiajia Ma, K. N. Houk,* Frank Glorius*. Visible-Light Photocatalyzed peri-(3+2) Cycloadditions of Quinolines. J. Am. Chem. Soc.2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c05687

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