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甲基作為最小的烷基，盡管其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但在一定程度上對(duì)分子的性質(zhì)也有較大影響。在一些生物活性分子中引入甲基會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象發(fā)生變化，從而增加先導(dǎo)化合物與靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性，同時(shí)對(duì)分子量和親脂性的影響最小(圖1 A)。截至目前，相關(guān)化合物的合成主要是通過烯烴的官能團(tuán)化轉(zhuǎn)化，很少有關(guān)于直接引入甲基的報(bào)道。氫甲基化是將甲基引入烯烴的有力方法之一，近年來取得了眾多進(jìn)展，盡管大多數(shù)得到的都是外消旋產(chǎn)物(圖1 B)。例如，Baran課題組開發(fā)了基于Fe-催化氫原子轉(zhuǎn)移策略，由甲醛腙出發(fā)實(shí)現(xiàn)烯烴的氫甲基化(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 8046)。該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性，可用于復(fù)雜分子的后期官能團(tuán)化和同位素標(biāo)記。最近，Shenvi課題組報(bào)道了一種Ni/Mn雙催化的氫甲基化反應(yīng)，使用MeI或CD₃I為烷基源(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7709)。Nocera課題組利用光氧化還原，由乙酸原位生成甲基自由基參與氫甲基化反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 17913)。Frederich 課題組則是以復(fù)雜的烷基金屬化合物作為化學(xué)計(jì)量的氫甲基化試劑(Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 14360)。然而，如何實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱氫甲基化，控制新形成的C-Me鍵的絕對(duì)構(gòu)型是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的難題，目前只有傅堯、陸熹課題組開發(fā)的Co-催化含氟烯烴的對(duì)映選擇性氫甲基化這一個(gè)實(shí)例被報(bào)道(Nat. Catal. 2021, 4, 901, 圖1 C)。

圖1. (A)引入甲基導(dǎo)致活性增強(qiáng)的代表性藥物。(B)烯烴氫甲基化研究進(jìn)展。(C)鈷催化含氟烯烴不對(duì)稱甲基化。(D) CuH催化對(duì)映選擇性氫甲基化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Buchwald課題組已開發(fā)出眾多基于CuH催化的對(duì)映選擇性構(gòu)建C-C鍵反應(yīng)，包括分子內(nèi)氫烷基化、分子間烯丙基化以及羰基1, 2-加成等。這類反應(yīng)一般都是由原位生成的手性銅烷基物種與親電試劑結(jié)合。基于前期的工作，作者嘗試將 CuH催化體系與適當(dāng)?shù)挠H電甲基化試劑結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)烯烴的對(duì)映選擇性氫甲基化(圖1 D)。由于常見的親電甲基化試劑通常都有較高反應(yīng)性，該策略的首要挑戰(zhàn)就是甲基化試劑與還原反應(yīng)條件以及必要的堿之間的不兼容性，因此作者選擇使用活性較低的MeOTs為甲基源。

首先，作者以芐氧基丙烯基苯(1a)為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化(圖2)。通過催化劑與配體的篩選，作者發(fā)現(xiàn)CuI和(S)-DTBM-SEGPHOS (L5)為最優(yōu)催化劑-配體組合，因此作者合成了相應(yīng)的預(yù)催化劑(L5)CuI (P1)用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。通過系統(tǒng)地改變碘離子的當(dāng)量，同時(shí)添加P2使Cu物種的量保持不變，來研究碘離子在該催化體系中的作用。結(jié)果表明增加碘離子的濃度可以提高產(chǎn)物的對(duì)映選擇性，但轉(zhuǎn)化率有所下降。作者提出了一種可能的機(jī)理來解釋此現(xiàn)象(圖3)。首先1a與CuH物種對(duì)映選擇性生成Cu-烷基中間體4，同時(shí)催化量的I^-將MeOTs轉(zhuǎn)化為活性更高的MeI，其對(duì)4進(jìn)行親電甲基化得到產(chǎn)物2a，產(chǎn)生的CuI與NaOTMS反應(yīng)得到CuOTMS后再與PhMe₂SiH發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移再生CuH活性物種。在該路徑中，中間體4的差向異構(gòu)化與MeI被NaOTMS捕獲同時(shí)發(fā)生，當(dāng)?shù)怆x子濃度升高時(shí)，由MeOTs向MeI的轉(zhuǎn)化速率變快，將更有利于中間體4的甲基化，避免發(fā)生消旋，因此觀察到對(duì)映選擇性升高的現(xiàn)象。與此同時(shí)更多MeOTMS的生成意味著活性甲基化試劑被消耗，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。利用類似的原理，降低MeI的有效濃度會(huì)增加中間體4的穩(wěn)態(tài)濃度，更利于提高原料轉(zhuǎn)化率。總之，在此反應(yīng)中可以通過簡(jiǎn)單地改變碘離子濃度來調(diào)節(jié)對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖3. 可能的催化循環(huán)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者進(jìn)行DFT理論計(jì)算來驗(yàn)證所提出的氫甲基化催化循環(huán)(圖4)。計(jì)算結(jié)果表明，1a 與CuH物種3經(jīng)歷過渡態(tài)TS-1的氫化作用是有效且動(dòng)力學(xué)有利的，優(yōu)先得到 (R)-Cu-烷基中間體4。可生成(S)-Cu-烷基中間體4'的過渡態(tài)TS-1'，能量比TS-1高7.7 kcal/mol，這是由于烯烴的取代基與具有C2對(duì)稱性配體L5之間存在的空間排斥作用所致。從Cu-烷基中間體4出發(fā)，作者計(jì)算了其與MeI反應(yīng)，經(jīng)歷過渡態(tài)TS-2A 的S_N2型氧化加成路徑(相對(duì)于4，ΔG^?= 18.7 kcal/mol)。生成的陽(yáng)離子物種5經(jīng)歷快速立體保持還原消除(經(jīng)歷過渡態(tài)TS-3)得到產(chǎn)物2a。使用MeOTs作為甲基化試劑經(jīng)歷過渡態(tài)TS-2D進(jìn)行反應(yīng)的活化能比過渡態(tài)TS-2A高12.8 kcal/mol，這表明 MeI是該轉(zhuǎn)化中的活性甲基化物種，MeI更高的反應(yīng)性將避免活性中間體4差向異構(gòu)化，從而獲得更高的對(duì)映選擇性。

圖4. 銅催化不對(duì)稱氫甲基化的計(jì)算反應(yīng)勢(shì)能圖（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了該反應(yīng)的底物適用范圍(圖5)。鑒于前期對(duì)碘離子在該反應(yīng)中的作用的理解，可以通過調(diào)節(jié)P1的催化量以及添加一定量的MeI來優(yōu)化反應(yīng)條件。例如，對(duì)于僅在P1存在下能得到良好收率的烯烴，通過添加一定量的MeI 可以提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性(2g和2l)。對(duì)于在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下表現(xiàn)出較低轉(zhuǎn)化率的底物，可以通過減少P1的量，從而降低有效碘離子濃度，提高產(chǎn)率，但會(huì)在一定程度上犧牲對(duì)映選擇性(2h-k，2n)。此外，緩慢添加 MeOTs被證明是提高產(chǎn)率的有效方法(2d和2f)。該反應(yīng)可以兼容眾多給電子和吸電子基團(tuán)，一系列雜環(huán)化合物也具有良好的反應(yīng)性，例如吲唑(2c)、吡咯(2d)、苯并噁唑(2e)、哌嗪(2f)、吡咯烷(2g)、呋喃(2g)、吲哚(2h)、噻吩(2l)、噁唑(2m)、嗎啉(2p)和吩噻嗪(2p)。作者還對(duì)幾種藥物分子進(jìn)行了衍生化反應(yīng)，以證明該反應(yīng)良好的官能團(tuán)兼容性以及應(yīng)用潛力，包括抗組胺藥桂利嗪(2f)、呼吸興奮劑Ethamivan (2k)、非甾體抗炎藥奧沙普嗪(2m)和抗感染藥萘替芬(2n)。

圖5. 底物范圍擴(kuò)展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為進(jìn)一步證明該烯烴不對(duì)稱氫甲基化反應(yīng)的合成應(yīng)用，作者將化合物2k的合成規(guī)模放大至5.0 mmol (圖6 A)，產(chǎn)物的收率和對(duì)映選擇性并沒有表現(xiàn)出明顯下降。作者還設(shè)計(jì)了一條三步實(shí)現(xiàn)化合物8a不對(duì)稱合成的路線(圖6 B)，該化合物的子結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物先導(dǎo)化合物中。由商業(yè)化的2-溴-6-甲氧基萘(8b)出發(fā)，首先與1, 1-二乙氧基乙烯發(fā)生Pd 催化Heck偶聯(lián)得到α,β-不飽和醛8c。隨后發(fā)生還原胺化得到8d，最后進(jìn)行不對(duì)稱氫甲基化，以高對(duì)映選擇性(95:5 er)和三步27%的產(chǎn)率得到8a。

圖6. 不對(duì)稱氫甲基化的應(yīng)用實(shí)例（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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