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甲基作為最小的烷基，盡管其結構簡單，但在一定程度上對分子的性質也有較大影響。在一些生物活性分子中引入甲基會導致構象發生變化，從而增加先導化合物與靶點的結構互補性，同時對分子量和親脂性的影響最小(圖1 A)。截至目前，相關化合物的合成主要是通過烯烴的官能團化轉化，很少有關于直接引入甲基的報道。氫甲基化是將甲基引入烯烴的有力方法之一，近年來取得了眾多進展，盡管大多數得到的都是外消旋產物(圖1 B)。例如，Baran課題組開發了基于Fe-催化氫原子轉移策略，由甲醛腙出發實現烯烴的氫甲基化(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 8046)。該反應表現出優異的官能團兼容性，可用于復雜分子的后期官能團化和同位素標記。最近，Shenvi課題組報道了一種Ni/Mn雙催化的氫甲基化反應，使用MeI或CD₃I為烷基源(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7709)。Nocera課題組利用光氧化還原，由乙酸原位生成甲基自由基參與氫甲基化反應(J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 17913)。Frederich 課題組則是以復雜的烷基金屬化合物作為化學計量的氫甲基化試劑(Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 14360)。然而，如何實現不對稱氫甲基化，控制新形成的C-Me鍵的絕對構型是一個極具挑戰性的難題，目前只有傅堯、陸熹課題組開發的Co-催化含氟烯烴的對映選擇性氫甲基化這一個實例被報道(Nat. Catal. 2021, 4, 901, 圖1 C)。

圖1. (A)引入甲基導致活性增強的代表性藥物。(B)烯烴氫甲基化研究進展。(C)鈷催化含氟烯烴不對稱甲基化。(D) CuH催化對映選擇性氫甲基化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Buchwald課題組已開發出眾多基于CuH催化的對映選擇性構建C-C鍵反應，包括分子內氫烷基化、分子間烯丙基化以及羰基1, 2-加成等。這類反應一般都是由原位生成的手性銅烷基物種與親電試劑結合?；谇捌诘墓ぷ?，作者嘗試將 CuH催化體系與適當的親電甲基化試劑結合，以實現烯烴的對映選擇性氫甲基化(圖1 D)。由于常見的親電甲基化試劑通常都有較高反應性，該策略的首要挑戰就是甲基化試劑與還原反應條件以及必要的堿之間的不兼容性，因此作者選擇使用活性較低的MeOTs為甲基源。

首先，作者以芐氧基丙烯基苯(1a)為模板底物進行反應條件優化(圖2)。通過催化劑與配體的篩選，作者發現CuI和(S)-DTBM-SEGPHOS (L5)為最優催化劑-配體組合，因此作者合成了相應的預催化劑(L5)CuI (P1)用于后續實驗。通過系統地改變碘離子的當量，同時添加P2使Cu物種的量保持不變，來研究碘離子在該催化體系中的作用。結果表明增加碘離子的濃度可以提高產物的對映選擇性，但轉化率有所下降。作者提出了一種可能的機理來解釋此現象(圖3)。首先1a與CuH物種對映選擇性生成Cu-烷基中間體4，同時催化量的I^-將MeOTs轉化為活性更高的MeI，其對4進行親電甲基化得到產物2a，產生的CuI與NaOTMS反應得到CuOTMS后再與PhMe₂SiH發生氫原子轉移再生CuH活性物種。在該路徑中，中間體4的差向異構化與MeI被NaOTMS捕獲同時發生，當碘離子濃度升高時，由MeOTs向MeI的轉化速率變快，將更有利于中間體4的甲基化，避免發生消旋，因此觀察到對映選擇性升高的現象。與此同時更多MeOTMS的生成意味著活性甲基化試劑被消耗，導致產率下降。利用類似的原理，降低MeI的有效濃度會增加中間體4的穩態濃度，更利于提高原料轉化率?？傊?，在此反應中可以通過簡單地改變碘離子濃度來調節對映選擇性和產率。

圖2. 反應條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖3. 可能的催化循環（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者進行DFT理論計算來驗證所提出的氫甲基化催化循環(圖4)。計算結果表明，1a 與CuH物種3經歷過渡態TS-1的氫化作用是有效且動力學有利的，優先得到 (R)-Cu-烷基中間體4。可生成(S)-Cu-烷基中間體4'的過渡態TS-1'，能量比TS-1高7.7 kcal/mol，這是由于烯烴的取代基與具有C2對稱性配體L5之間存在的空間排斥作用所致。從Cu-烷基中間體4出發，作者計算了其與MeI反應，經歷過渡態TS-2A 的S_N2型氧化加成路徑(相對于4，ΔG^?= 18.7 kcal/mol)。生成的陽離子物種5經歷快速立體保持還原消除(經歷過渡態TS-3)得到產物2a。使用MeOTs作為甲基化試劑經歷過渡態TS-2D進行反應的活化能比過渡態TS-2A高12.8 kcal/mol，這表明 MeI是該轉化中的活性甲基化物種，MeI更高的反應性將避免活性中間體4差向異構化，從而獲得更高的對映選擇性。

圖4. 銅催化不對稱氫甲基化的計算反應勢能圖（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了該反應的底物適用范圍(圖5)。鑒于前期對碘離子在該反應中的作用的理解，可以通過調節P1的催化量以及添加一定量的MeI來優化反應條件。例如，對于僅在P1存在下能得到良好收率的烯烴，通過添加一定量的MeI 可以提高反應的對映選擇性(2g和2l)。對于在標準反應條件下表現出較低轉化率的底物，可以通過減少P1的量，從而降低有效碘離子濃度，提高產率，但會在一定程度上犧牲對映選擇性(2h-k，2n)。此外，緩慢添加 MeOTs被證明是提高產率的有效方法(2d和2f)。該反應可以兼容眾多給電子和吸電子基團，一系列雜環化合物也具有良好的反應性，例如吲唑(2c)、吡咯(2d)、苯并噁唑(2e)、哌嗪(2f)、吡咯烷(2g)、呋喃(2g)、吲哚(2h)、噻吩(2l)、噁唑(2m)、嗎啉(2p)和吩噻嗪(2p)。作者還對幾種藥物分子進行了衍生化反應，以證明該反應良好的官能團兼容性以及應用潛力，包括抗組胺藥桂利嗪(2f)、呼吸興奮劑Ethamivan (2k)、非甾體抗炎藥奧沙普嗪(2m)和抗感染藥萘替芬(2n)。

圖5. 底物范圍擴展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為進一步證明該烯烴不對稱氫甲基化反應的合成應用，作者將化合物2k的合成規模放大至5.0 mmol (圖6 A)，產物的收率和對映選擇性并沒有表現出明顯下降。作者還設計了一條三步實現化合物8a不對稱合成的路線(圖6 B)，該化合物的子結構廣泛存在于藥物先導化合物中。由商業化的2-溴-6-甲氧基萘(8b)出發，首先與1, 1-二乙氧基乙烯發生Pd 催化Heck偶聯得到α,β-不飽和醛8c。隨后發生還原胺化得到8d，最后進行不對稱氫甲基化，以高對映選擇性(95:5 er)和三步27%的產率得到8a。

圖6. 不對稱氫甲基化的應用實例（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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