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化學選擇性轉化是指在不通過繁瑣的保護基策略下實現的復雜分子的官能團轉化。羧基普遍存在于多種復雜分子中，可以被還原為醇。由于羧基本身不具備突出明顯的親核與親電性質，致使當分子中存在其他官能團時，很難完全選擇性地還原羧酸為醇。比如強的陰離子還原劑（如LiAlH₄）可以還原羧酸，但當其他官能團如酮、酯、酰胺或硝基存在于同一分子中時，這類還原劑將不具有選擇性地將其他官能團同時還原。還有一種常見方法是將NaBH₄與各種添加劑結合，其在反應過程中可以在原位生成BH₃從而實現對羧酸還原。但硼烷通常也與更多的親核官能團如酰胺和烯烴反應，且硼烷對水分不穩定，因此，它仍然不是一種理想的試劑。在復雜分子中，如何高選擇性地實現對羧酸還原仍是一個難題。

圖1.復雜分子中羧基的還原（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

HBpin于20世紀90年代初首次被報道，因其穩定性而被廣泛用于硼氫化反應。通過與各種催化劑的結合，HBpin的反應性得以增加。值得注意的是，這些大多數增加反應性的方法具有較好的選擇性且適用于復雜底物。在此背景下，作者此前報道了一種獨特的鈷催化反應，該反應可以通過可見光控制酮酸硼氫化還原的化學選擇性，根據之前的經驗，作者認為羧酸硼氫化反應與Co(0)/Co(I)催化循環是具有相同之處，因此HBpin具備實現選擇性活化羧酸的可能性。

通過原位核磁共振對羧酸選擇性氫化硼酸的進一步機理探測，作者注意到¹¹B核磁共振的關鍵特征。與之前的結果不同，作者注意到BH₃ (δ- 12 ppm)和BH₄^- (δ - 42 ppm)在整個反應過程中出現的小峰。然而，在整個反應過程中，HBpin (28 ppm)仍然是存在的主要硼物種，這排除了直接生成BH₃還原羧酸的可能性。

Stephen Thomas的團隊最近在“隱藏硼烷”催化方面的開創性工作證明了許多報道的硼氫化催化體系（包括基于金屬配合物、負氫物種和堿的催化劑）實際上是通過促進HBpin分解成BH₃和BH₄^-來進行的，。此外，Jones課題組還證明羧酸可以與HBpin反應生成BH₃。認識到這些事實，作者決定看看是否可以利用HBpin重現此前鈷催化反應實現的選擇性。

圖2.促進劑的選擇（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

經過對多個氫源物種的篩選，作者發現叔丁醇鉀作為促進劑時反應效果最佳。并在這一條件下進行底物范圍的拓展。，簡單羧酸的氫化率(2b-2h)較好，但對硝基取代的2i并未發生反應。為證明該方法適用于更復雜的底物，作者選擇了萘普生、酮洛芬、吲哚美辛和異氧哌酸這四種藥物進行選擇性還原，得到2t-2w的產物，表現出酮、酰胺和芳鹵官能團的耐受性。對映體萘普生以99% ee給出了還原產物2t，表明手性中心處沒有受到還原反應的影響。在規模化反應方案的基礎上，作者以1克萘普生為起始原料，以57%的收率獲得2t。

圖3.底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了表明該方法與經典方法相比的進步，作者用化學計量BH₃·DMS對幾種底物進行還原。從起始原料1n, 1p和1r得到的產率顯著低于該方法方法。這種方法的主要限制是要求相對較高的濃度。因此，可溶性較差的起始物料反應活性有限，稀釋顯著降低了反應速率。但作者也證明了不同的促進劑可以與不同的溶劑結合使用，從而可以拓寬該反應的用途。

圖4.機理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步揭示HBpin激活時選擇性增強的原因，作者進行了DFT計算研究。當反應中產生BH₃時，活化酸中-OH在動力學和熱力學上都是可達的。自由能壘僅10.6 kcal/mol，比HBpin主導的激活低11.1 kcal/mol。然后，作者探索剩余B-H鍵轉化的順序，最終在一個放熱的過程中(-51.9 kcal/mol)形成中間IV。從中間IV開始，作者探索了高濃度HBpin插入時的選擇過程。H-Bpin鍵直接插入到酮的C=O鍵時由于四元環過渡態(TSIV-V’)的存在是很困難的。因此，自由能壘很高(35.6 kcal/mol)。相比之下，由于相鄰的硼酯物種(TSIV-V)對進入HBpin起到的額外的穩定作用，使得在酸位點上的C=O硼氫化比酮位點低8.0 kcal/mol，反應的自由能壘為27.6 kcal/mol，從而解釋了在BH₃催化活化下反應的選擇性。

圖5.DFT計算結果（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過大量分析嘗試與機理研究發現了一種獨特溫和的化學選擇性還原羧酸的方法。該方法大大擴大了“隱藏硼烷”催化反應的范圍，證明了這一概念的普遍存在，提供了和傳統的過渡金屬催化不同的新思路。

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