正文
(圖片來源:Nat. Commun.)
含有去芳構化稠環(huán)芳烴的多環(huán)骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中(Fig. 1a)。由于此類化合物的合成常需使用預官能團化的底物和多步反應,從而導致其合成具有挑戰(zhàn)。
化學和區(qū)域選擇性的問題,也增加了非活化稠合芳烴(如喹啉和萘)的去芳構化官能團化反應的難度。由于吡啶的缺電子性質(zhì)和Lewis酸絡合的協(xié)助,稠合芳烴中吡啶單元的選擇性去芳構化是可行的。另一方面,稠合芳烴中苯基單元的選擇性去芳構化更具挑戰(zhàn)性。2021年,Brown、Houk和Glorius團隊共同報道了通過能量轉(zhuǎn)移和Lewis酸活化實現(xiàn)喹啉和烯烴之間的光化學[4+2]環(huán)加成反應(Fig. 1b)。同時,Sarlah等課題組在對萘的去芳構化反應研究中,采用了類似的由能量轉(zhuǎn)移引發(fā)的[4+2]環(huán)加成策略(Fig. 1c)。
作者認為,使用光氧化還原策略可選擇性地將喹啉、異喹啉、喹喔啉、萘和其它稠合芳烴中的苯基單元進行去芳構化反應。在已報道的光氧化還原過程中,自由基選擇性地加成到喹啉中的吡啶環(huán)上,并且不加選擇地加成到萘中的苯環(huán)上。與Sarlah課題組所開發(fā)的[4+2]環(huán)加成策略相比(區(qū)域選擇性主要受空間效應控制),作者利用苯環(huán)的相對電子豐富度來實現(xiàn)選擇性去芳構化官能團化反應(Fig. 1d)。喹啉的光催化促進單電子轉(zhuǎn)移(SET)氧化會生成自由基陽離子I,其中正電荷主要位于苯環(huán)上。其次,親核試劑選擇性地加成到中間體I中生成自由基II。目前,化學家們已成功利用光氧化還原催化或電光化學條件,通過使用親核試劑直接實現(xiàn)了芳烴的C(sp2)-H官能團化反應。然而,作者采用了一種活化的氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)劑來捕獲自由基II,可獲得去芳構化官能團化的產(chǎn)物。
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首先,作者以6-甲氧基喹啉1a與吡唑2a作為模型底物,進行了相關去芳構化官能團化反應條件的篩選(Table 1)。當以Mes-Acr2作為光催化劑,Ph3SiSH作為HAT試劑,DCM作為溶劑,在40 W藍色LEDs輻射下室溫反應48 h,可以81%的收率得到產(chǎn)物3a。
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在獲得上述最佳反應條件后,作者首先對喹啉、異喹啉、喹喔啉和吡唑底物范圍進行了擴展(Fig. 2)。首先,一系列不同取代的吡唑衍生物,均可與6-甲氧基喹啉1a順利反應,獲得相應的產(chǎn)物3a-3p,收率為25-76%。同時,烷基胺也可與1a順利反應,獲得相應的產(chǎn)物3q-3r,收率為35-40%。其次,芳基上具有不同取代的6-甲氧基喹啉、7-甲氧基喹啉衍生物、6-烷氧基取代的喹啉衍生物、異喹啉衍生物以及喹喔啉衍生物,均可順利與吡唑2a順利反應,獲得相應的產(chǎn)物3s-3ar,收率為22-85%。此外,該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化實驗,獲得相應的產(chǎn)物3as-3bb,收率為27-79%。值得注意的是,該反應具有反應條件溫和、化學和區(qū)域選擇性高、實用性高以及官能團兼容性良好等特點。
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緊接著,作者對稠合芳烴的底物范圍進行了擴展(Fig. 3)。首先,一系列不同取代的萘衍生物,均可與吡唑2a順利反應,獲得相應的產(chǎn)物3bc-3bn,收率為31-64%(Fig. 3a)。其次,簡單的蒽和菲以及6-甲氧基菲,也是合適的底物,獲得相應的產(chǎn)物3bo-3bq,收率為73-87%。此外,三氟甲磺酰胺、咪唑以及一系列不同取代的羧酸衍生物,均可與菲順利反應,獲得相應的產(chǎn)物3br-3cf,收率為25-89%(Fig. 3b)。
隨后,作者對反應的實用性進行了研究。首先,1b與吡唑2a在標準條件下反應時,可以73%的收率獲得產(chǎn)物3ae。若通過流動化學體系,可將反應時間減少至3 h,且不影響反應的收率。3ae經(jīng)進一步的脫保護后,可獲得相應的醇化合物3cg(Fig. 3c)。其次,通過該策略可合成JAK抑制劑的中間體3ch(Fig. 3d)和具有神經(jīng)退行性活性的化合物的中間體3cj(Fig. 3e),并且與文獻的工藝相比,具有更低的成本。
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同時,作者對反應機理進行了進一步的研究(Fig. 4)。首先,作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程(Fig. 4a)。激發(fā)態(tài)PC+* Mes-Acr2*具有很強的氧化能力,可將1a氧化成自由基陽離子5a。5a可與吡唑反應,生成自由基陽離子6a。6a經(jīng)去質(zhì)子化,生成中性自由基7a。7a經(jīng)HAT過程,則生成去芳構化產(chǎn)物3a。同時,7a若被氧化,則生成芳構化副產(chǎn)物4a。
其次,作者進行了化學選擇性的研究(Fig. 4b)。當1a和1c的混合物在標準條件反應時,僅生成了去芳構化產(chǎn)物3a,表明吸電子基抑制了反應。當使用具有相似的氧化電位1a和1e的混合物在標準條件反應時,均可生成相應的去芳構化產(chǎn)物 3a和3bc。同樣,菲1d也是合適的底物。
緊接著,作者還對HAT試劑的作用進行了研究(Fig. 4c)。當使用具有弱S-H和Se-H鍵以及相應高氫原子轉(zhuǎn)移率的硫醇和硒醇HAT試劑(PhSH和PhSeH),進行相關的對照實驗表明,HAT試劑對于去芳構化產(chǎn)物的收率具有顯著的影響,并且質(zhì)子S-H/Se-H和親核碳自由基7a之間的極性匹配可能會進一步促進HAT過程。同時,HAT試劑Ph3SiSH還在標準反應條件下通過PC+*(Mes-Acr2*) 介導的氧化,延遲了3a轉(zhuǎn)化回起始原料1a。
此外,作者還對異喹啉參與反應的區(qū)域選擇性進行了研究(Fig. 4d)。1a反應最初形成了5,8-二氫異喹啉 3ap',然后轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的7,8-二氫異喹啉 3ap。同時,存在兩種可能的生成5,8-二氫異喹啉3ap的途徑。當使用2,6-二甲基吡啶(一種用于去芳構化過程的堿)處理 3ap' 時,未觀察到3ap的形成,排除了去質(zhì)子化/C=C 異構化途徑。相反,在光氧化還原反應條件下,通過C=C鍵的SET氧化、去質(zhì)子化和HAT過程形成3ap。
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最后,作者進行了相關的計算研究(Fig. 5a)。首先,通過對自由基陽離子5a的Hirshfeld電荷和自旋密度計算表明, C5在5a中具有最高的自旋密度,因此是親核加成的首選位點(Fig. 5a)。同時,通過對5a和吡唑之間反應的C-N形成過渡態(tài)的自由能計算表明,吡唑在C5-位的進攻在動力學上比C8-或C7-至少高3 kcal/mol(Fig. 5b)。隨后通過2,6-二甲基吡啶對6a進行放熱去質(zhì)子化,生成中性自由基7a(Fig. 5c)。計算的自由能表明,7a的串聯(lián)SET氧化和去質(zhì)子化形成芳基取代產(chǎn)物4a在熱力學上更有利。然而,芳構化途徑需要氧化劑(例如激發(fā)態(tài)光催化劑或氧氣)。此外,反應性HAT試劑(如Ph3SiSH)的存在可以攔截7a,從而獲得去芳構化產(chǎn)物 3a,而不是更穩(wěn)定的芳構化副產(chǎn)物4a(Fig. 5c)。
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總結
亞利桑那大學王衛(wèi)(Wang Wei)、歐柏林學院Chen Shuming與加州大學洛杉磯分校Kendall N. Houk團隊共同報道了一種通用且實用的有機光氧化還原策略,可實現(xiàn)多環(huán)芳烴(如喹啉、異喹啉、喹喔啉、萘、蒽和菲)的化學和區(qū)域選擇性去芳構化官能團化反應。同時,反應性HAT試劑的使用有助于形成去芳構化產(chǎn)物,而不是熱力學上更有利的芳構化產(chǎn)物。此外,該策略還可用于多種藥物分子的后期衍生化實驗,從而進一步證明了反應的實用性。
文獻詳情:
Peng Ji, Cassondra C. Davies, Feng Gao, Jing Chen, Xiang Meng, Kendall N. Houk, Shuming Chen, Wei Wang. Selective skeletal editing of polycyclic arenes using organophotoredox dearomative functionalization. Nat. Commun. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32201-7
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