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（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

含有去芳構(gòu)化稠環(huán)芳烴的多環(huán)骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中（Fig. 1a）。由于此類化合物的合成常需使用預(yù)官能團(tuán)化的底物和多步反應(yīng)，從而導(dǎo)致其合成具有挑戰(zhàn)。

化學(xué)和區(qū)域選擇性的問(wèn)題，也增加了非活化稠合芳烴（如喹啉和萘）的去芳構(gòu)化官能團(tuán)化反應(yīng)的難度。由于吡啶的缺電子性質(zhì)和Lewis酸絡(luò)合的協(xié)助，稠合芳烴中吡啶單元的選擇性去芳構(gòu)化是可行的。另一方面，稠合芳烴中苯基單元的選擇性去芳構(gòu)化更具挑戰(zhàn)性。2021年，Brown、Houk和Glorius團(tuán)隊(duì)共同報(bào)道了通過(guò)能量轉(zhuǎn)移和Lewis酸活化實(shí)現(xiàn)喹啉和烯烴之間的光化學(xué)[4+2]環(huán)加成反應(yīng)（Fig. 1b）。同時(shí)，Sarlah等課題組在對(duì)萘的去芳構(gòu)化反應(yīng)研究中，采用了類似的由能量轉(zhuǎn)移引發(fā)的[4+2]環(huán)加成策略（Fig. 1c）。

作者認(rèn)為，使用光氧化還原策略可選擇性地將喹啉、異喹啉、喹喔啉、萘和其它稠合芳烴中的苯基單元進(jìn)行去芳構(gòu)化反應(yīng)。在已報(bào)道的光氧化還原過(guò)程中，自由基選擇性地加成到喹啉中的吡啶環(huán)上，并且不加選擇地加成到萘中的苯環(huán)上。與Sarlah課題組所開發(fā)的[4+2]環(huán)加成策略相比（區(qū)域選擇性主要受空間效應(yīng)控制），作者利用苯環(huán)的相對(duì)電子豐富度來(lái)實(shí)現(xiàn)選擇性去芳構(gòu)化官能團(tuán)化反應(yīng)（Fig. 1d）。喹啉的光催化促進(jìn)單電子轉(zhuǎn)移（SET）氧化會(huì)生成自由基陽(yáng)離子I，其中正電荷主要位于苯環(huán)上。其次，親核試劑選擇性地加成到中間體I中生成自由基II。目前，化學(xué)家們已成功利用光氧化還原催化或電光化學(xué)條件，通過(guò)使用親核試劑直接實(shí)現(xiàn)了芳烴的C(sp²)-H官能團(tuán)化反應(yīng)。然而，作者采用了一種活化的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）劑來(lái)捕獲自由基II，可獲得去芳構(gòu)化官能團(tuán)化的產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

首先，作者以6-甲氧基喹啉1a與吡唑2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)去芳構(gòu)化官能團(tuán)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Mes-Acr2作為光催化劑，Ph₃SiSH作為HAT試劑，DCM作為溶劑，在40 W藍(lán)色LEDs輻射下室溫反應(yīng)48 h，可以81%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)喹啉、異喹啉、喹喔啉和吡唑底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，一系列不同取代的吡唑衍生物，均可與6-甲氧基喹啉1a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3p，收率為25-76%。同時(shí)，烷基胺也可與1a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3q-3r，收率為35-40%。其次，芳基上具有不同取代的6-甲氧基喹啉、7-甲氧基喹啉衍生物、6-烷氧基取代的喹啉衍生物、異喹啉衍生物以及喹喔啉衍生物，均可順利與吡唑2a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3s-3ar，收率為22-85%。此外，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3as-3bb，收率為27-79%。值得注意的是，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、化學(xué)和區(qū)域選擇性高、實(shí)用性高以及官能團(tuán)兼容性良好等特點(diǎn)。

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緊接著，作者對(duì)稠合芳烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。首先，一系列不同取代的萘衍生物，均可與吡唑2a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3bc-3bn，收率為31-64%（Fig. 3a）。其次，簡(jiǎn)單的蒽和菲以及6-甲氧基菲，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3bo-3bq，收率為73-87%。此外，三氟甲磺酰胺、咪唑以及一系列不同取代的羧酸衍生物，均可與菲順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3br-3cf，收率為25-89%（Fig. 3b）。

隨后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究。首先，1b與吡唑2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，可以73%的收率獲得產(chǎn)物3ae。若通過(guò)流動(dòng)化學(xué)體系，可將反應(yīng)時(shí)間減少至3 h，且不影響反應(yīng)的收率。3ae經(jīng)進(jìn)一步的脫保護(hù)后，可獲得相應(yīng)的醇化合物3cg（Fig. 3c）。其次，通過(guò)該策略可合成JAK抑制劑的中間體3ch（Fig. 3d）和具有神經(jīng)退行性活性的化合物的中間體3cj（Fig. 3e），并且與文獻(xiàn)的工藝相比，具有更低的成本。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

同時(shí)，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Fig. 4）。首先，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Fig. 4a）。激發(fā)態(tài)PC^+* Mes-Acr^2*具有很強(qiáng)的氧化能力，可將1a氧化成自由基陽(yáng)離子5a。5a可與吡唑反應(yīng)，生成自由基陽(yáng)離子6a。6a經(jīng)去質(zhì)子化，生成中性自由基7a。7a經(jīng)HAT過(guò)程，則生成去芳構(gòu)化產(chǎn)物3a。同時(shí)，7a若被氧化，則生成芳構(gòu)化副產(chǎn)物4a。

其次，作者進(jìn)行了化學(xué)選擇性的研究（Fig. 4b）。當(dāng)1a和1c的混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件反應(yīng)時(shí)，僅生成了去芳構(gòu)化產(chǎn)物3a，表明吸電子基抑制了反應(yīng)。當(dāng)使用具有相似的氧化電位1a和1e的混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件反應(yīng)時(shí)，均可生成相應(yīng)的去芳構(gòu)化產(chǎn)物 3a和3bc。同樣，菲1d也是合適的底物。

緊接著，作者還對(duì)HAT試劑的作用進(jìn)行了研究（Fig. 4c）。當(dāng)使用具有弱S-H和Se-H鍵以及相應(yīng)高氫原子轉(zhuǎn)移率的硫醇和硒醇HAT試劑（PhSH和PhSeH），進(jìn)行相關(guān)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，HAT試劑對(duì)于去芳構(gòu)化產(chǎn)物的收率具有顯著的影響，并且質(zhì)子S-H/Se-H和親核碳自由基7a之間的極性匹配可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)HAT過(guò)程。同時(shí)，HAT試劑Ph₃SiSH還在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下通過(guò)PC^+*(Mes-Acr2^*) 介導(dǎo)的氧化，延遲了3a轉(zhuǎn)化回起始原料1a。

此外，作者還對(duì)異喹啉參與反應(yīng)的區(qū)域選擇性進(jìn)行了研究（Fig. 4d）。1a反應(yīng)最初形成了5,8-二氫異喹啉 3ap'，然后轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的7,8-二氫異喹啉 3ap。同時(shí)，存在兩種可能的生成5,8-二氫異喹啉3ap的途徑。當(dāng)使用2,6-二甲基吡啶（一種用于去芳構(gòu)化過(guò)程的堿）處理 3ap' 時(shí)，未觀察到3ap的形成，排除了去質(zhì)子化/C=C 異構(gòu)化途徑。相反，在光氧化還原反應(yīng)條件下，通過(guò)C=C鍵的SET氧化、去質(zhì)子化和HAT過(guò)程形成3ap。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

最后，作者進(jìn)行了相關(guān)的計(jì)算研究（Fig. 5a）。首先，通過(guò)對(duì)自由基陽(yáng)離子5a的Hirshfeld電荷和自旋密度計(jì)算表明， C5在5a中具有最高的自旋密度，因此是親核加成的首選位點(diǎn)（Fig. 5a）。同時(shí)，通過(guò)對(duì)5a和吡唑之間反應(yīng)的C-N形成過(guò)渡態(tài)的自由能計(jì)算表明，吡唑在C5-位的進(jìn)攻在動(dòng)力學(xué)上比C8-或C7-至少高3 kcal/mol（Fig. 5b）。隨后通過(guò)2,6-二甲基吡啶對(duì)6a進(jìn)行放熱去質(zhì)子化，生成中性自由基7a（Fig. 5c）。計(jì)算的自由能表明，7a的串聯(lián)SET氧化和去質(zhì)子化形成芳基取代產(chǎn)物4a在熱力學(xué)上更有利。然而，芳構(gòu)化途徑需要氧化劑（例如激發(fā)態(tài)光催化劑或氧氣）。此外，反應(yīng)性HAT試劑（如Ph₃SiSH）的存在可以攔截7a，從而獲得去芳構(gòu)化產(chǎn)物 3a，而不是更穩(wěn)定的芳構(gòu)化副產(chǎn)物4a（Fig. 5c）。

（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）

亞利桑那大學(xué)王衛(wèi)（Wang Wei）、歐柏林學(xué)院Chen Shuming與加州大學(xué)洛杉磯分校Kendall N. Houk團(tuán)隊(duì)共同報(bào)道了一種通用且實(shí)用的有機(jī)光氧化還原策略，可實(shí)現(xiàn)多環(huán)芳烴（如喹啉、異喹啉、喹喔啉、萘、蒽和菲）的化學(xué)和區(qū)域選擇性去芳構(gòu)化官能團(tuán)化反應(yīng)。同時(shí)，反應(yīng)性HAT試劑的使用有助于形成去芳構(gòu)化產(chǎn)物，而不是熱力學(xué)上更有利的芳構(gòu)化產(chǎn)物。此外，該策略還可用于多種藥物分子的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。