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Angew：遵義醫(yī)科大學(xué)陳永正團隊多酶級聯(lián)系統(tǒng)實現(xiàn)亞砜的去消旋化

來源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng)      2022-09-02
導(dǎo)讀：近日，遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院/貴州省生物催化與手性藥物合成重點實驗室陳永正教授與楊加偉教授合作，在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表了題為“Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides”的研究成果，利用具有輔助因子再生的多酶氧化還原系統(tǒng)成功實現(xiàn)了亞砜的循環(huán)去消旋化。


正文


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手性亞砜是一類含有亞硫酰基官能團的重要有機化合物。許多臨床藥物如質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑等均含有手性亞砜基團。同時，手性亞砜也是一種重要的手性催化劑和配體，廣泛應(yīng)用于多種手性胺類和氨基酸等的不對稱合成中。因此，手性亞砜的高效選擇合成備受國內(nèi)外高度重視。近年來，生物酶催化技術(shù)已成功地應(yīng)用于辛伐他汀、β-內(nèi)酰胺類抗生素等多種手性醫(yī)藥化學(xué)品的工業(yè)化生產(chǎn)，以及淀粉、氨基酸等生物分子的從頭合成研究中，并展現(xiàn)出了高選擇性、條件溫和以及環(huán)境友好等特點。
在此，陳永正教授、楊加偉教授團隊開發(fā)了一種“一鍋一步”生物催化級聯(lián)系統(tǒng)，用于亞砜的循環(huán)去消旋，該系統(tǒng)利用高對映選擇性還原酶甲硫氨酸亞砜還原酶 A(MsrA)和低對映選擇性氧化酶苯乙烯單加氧酶(SMO)。MsrA是一種(S)-選擇性亞砜還原酶，在作者之前的研究中已成功應(yīng)用于通過動力學(xué)拆分制備(R)-亞砜（J. Mol. Catal. B2016, 133, S588-S592; ChemCatChem2018, 10, 3284-3290; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 3381-3388.）。該酶表現(xiàn)出優(yōu)異的對映選擇性、高底物耐受性和廣泛的底物范圍。此外，SMO是一種NADPH依賴性單加氧酶，具有硫化物氧化活性，對映選擇性極低。在該循環(huán)去外消旋系統(tǒng)中，外消旋亞砜的一種對映異構(gòu)體通過MsrA選擇性地轉(zhuǎn)化為硫化物，隨后通過SMO轉(zhuǎn)化為兩種亞砜對映異構(gòu)體。因此，可以通過連續(xù)的“選擇性還原和非選擇性氧化”循環(huán)來積累所需的對映異構(gòu)體，成功實現(xiàn)了亞砜的去消旋化，獲得了高產(chǎn)率和高對映選擇性的手性亞砜類化合物（圖1）。接著，作者根據(jù)MsrA和SMO的催化機理，構(gòu)建了包含硫氧還蛋白（Txr）、硫氧還蛋白還原酶（Trx-R）和葡萄糖脫氫酶（GDH）的多酶級聯(lián)輔因子再生體系，通過消耗低成本的D-葡萄糖，實現(xiàn)了反應(yīng)體系中NADPH等輔因子的再生。


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圖1. MsrA-SMO 催化循環(huán)去外消旋系統(tǒng)與輔因子再生制備手性亞砜的示意圖（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者在最佳的反應(yīng)條件下，通過5個酶的級聯(lián)催化，實現(xiàn)了包括芳香亞砜、雜環(huán)亞砜、烷基亞砜以及硫代烷基亞砜在內(nèi)的一些列手性亞砜的“一鍋一步（one-pot, one-step）”合成，其產(chǎn)率和ee值分別達到86-99%和89-99%。該系統(tǒng)不僅高效簡便，而且利用廉價的D-葡萄糖和僅1‰的NADP+即實現(xiàn)了NADPH輔因子的再生循環(huán)，為手性亞砜的綠色合成提供了一個新的經(jīng)濟、高效策略（圖2）。


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圖2. 底物擴展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者還將該去消旋化體系放大至1升規(guī)模，同樣獲得了99%產(chǎn)率和99% ee值的手性亞砜，表明該體系具備潛在的應(yīng)用前景（圖3）。


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圖3. rac-2m的大規(guī)模（0.75 g，1 L）去外消旋化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)


陳永正教授、楊加偉教授團隊建立了一種新的具有輔因子再生的生物催化級聯(lián)系統(tǒng)，可用于亞砜的循環(huán)去外消旋化。通過MsrA、SMO和三種輔助酶的級聯(lián)催化，制備了一系列芳基、雜芳基、烷基和硫代烷基亞砜，產(chǎn)率>90%，ee值>90%。 該系統(tǒng)成功克服了MsrA動力學(xué)拆分的50%產(chǎn)率閾值，以及SMO氧化對映選擇性的不足。輔因子再生系統(tǒng)的構(gòu)建防止了化學(xué)輔因子的過度使用。級聯(lián)反應(yīng)很容易適用于1 L規(guī)模，同時保持高產(chǎn)率和ee值。此外，“一鍋一步”反應(yīng)簡化了工藝流程，從而使該系統(tǒng)成為高效制備對映體純亞砜的實用策略。


文獻詳情：

Tao Peng+, Jin Tian+, Yuyan Zhao, Xu Jiang, Xiaoling Cheng, Guozhong Deng, Quan Zhang, Zhongqiang Wang, Jiawei Yang,* Yongzheng Chen*. Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209272


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