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自1865年Kekulé提出苯的合理結(jié)構(gòu)以來，苯及其衍生物的合成和轉(zhuǎn)化就取得了里程碑式的成就，由于六個π電子的完美離域，苯是一種高度穩(wěn)定的芳烴，所有碳-碳鍵的長度均為1.39 ?（Fig. 1a）。相比之下，苯的五元環(huán)狀異構(gòu)體pentafulvene表現(xiàn)出由環(huán)外雙鍵引起的非常不同的反應(yīng)性。如果三共軛碳環(huán)的環(huán)尺寸進一步縮小，將形成反芳香性的丁富烯，它由帶有兩個環(huán)外亞甲基單元的環(huán)丁烯組成。

圖片來源：Nat. Chem.

60多年前，Blomquist等人從truxinic酸開始8步合成了丁富烯（Fig. 1b）。后來，Huntsman 等人報道了，1,5-己二炔可以通過1,2,4,5-六四烯中間體和隨后的四電子環(huán)加成轉(zhuǎn)化為丁富烯，但需要克服非常高的能壘，因為該反應(yīng)在350 ^oC下在流動反應(yīng)器中進行（Fig. 1c）。受在過渡金屬催化的聯(lián)烯和聯(lián)烯衍生物的環(huán)化反應(yīng)的啟發(fā)，麻生明院士團隊設(shè)想：從易得的炔丙醇衍生物和炔丙基/聯(lián)烯基金屬偶聯(lián)形成雙聯(lián)烯（bisallenes），然后經(jīng)歷環(huán)金屬化和還原消除，將溫和有效地合成丁富烯（Fig. 1d）。本文中，作者展示了一種有效的鈀催化策略，通過炔丙基化合物的反應(yīng)快速組裝了對稱和非對稱丁富烯。

圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者以碳酸炔丙酯1a和B₂Pin₂的反應(yīng)為模型反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了篩選和優(yōu)化（Table 1）。得到的最佳條件是：Pd(OAc)₂ (1 mol%)、Gorlos-Phos?HBF₄ (4 mol%)、B₂Pin₂ (1.1 eq.)、KHCO₃ (3.0 eq.)、H₂O (2.0 eq.)，在40 °C的THF中反應(yīng)20 h，可以92%的產(chǎn)率得到丁富烯2a（entry 14）。

圖片來源：Nat. Chem.

有了最佳反應(yīng)條件，作者對3-芳基取代的炔丙基碳酸酯的范圍進行了擴展（table 2，條件A）。具有給電子或吸電子取代基芳基的底物都適用于該反應(yīng)，能以72-85%的產(chǎn)率得到高張力的丁富烯2a-2f。除了甲基之外，炔丙基取代基還可以是四亞甲基、五亞甲基、4-氧雜五亞甲基、二乙基和二丙基。該反應(yīng)還可以在克級規(guī)模上進行，以75%的產(chǎn)率提供丁富烯2i。酯官能團也可以兼容，能以46%收率得到丁富烯產(chǎn)物2q，但需要更高的催化劑載量。當(dāng)使用3-單取代炔丙基碳酸酯時，也可以獲得所需的產(chǎn)物2r和2s。

但一級炔丙基底物與當(dāng)前的最佳反應(yīng)條件不相容。作者在調(diào)整聯(lián)烯基前體后，原位制備的聯(lián)烯基-銦試劑可以在 Pd(PPh₃)₄存在下與3-苯基炔丙基溴4a順利反應(yīng)合成末端丁富烯5a（條件B)。除了炔丙基溴外，炔丙基碘和氯化物也適用于該反應(yīng)，分別以42%和74%的產(chǎn)率提供丁富烯5a。底物與苯環(huán)對位的給電子取代基和吸電子取代基都能兼容，得到丁富烯產(chǎn)物5b-5h。炔丙基溴苯環(huán)間位的取代基對產(chǎn)率沒有明顯影響。大位阻的2,6-二取代底物4l，也能以56%的產(chǎn)率獲得丁富烯產(chǎn)物5l。當(dāng)使用仲和叔炔丙基溴作為底物時，可以形成2a和5m，但產(chǎn)率稍低。此外，作者還在標(biāo)準(zhǔn)條件下成功完成了5a的克級規(guī)模合成，產(chǎn)率高達89%。

為了研究B₂Pin₂促進的丁富烯一鍋法合成的機理（Fig. 2），作者進行了一系列對照實驗。縮短反應(yīng)時間或者在在較低溫度下進行反應(yīng)，都沒有檢測到相關(guān)的雙聯(lián)烯中間體。當(dāng)反應(yīng)在2 h后停止時，可以34%的收率分離得到雙聯(lián)烯7m。為闡明雙聯(lián)烯7m是否是轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體，在最佳條件下對7m進行處理，能以99%的NMR產(chǎn)率形成丁富烯2m。表明鈀、KHCO₃和B₂Pin₂對2m的形成都至關(guān)重要。2m的產(chǎn)率與B₂Pin₂的量呈正相關(guān)，表明[B]物種在環(huán)化過程中具有重要作用。 

圖片來源：Nat. Chem.

基于以上實驗結(jié)果，作者提出了B₂Pin₂促進的丁富烯合成機理，如Fig. 2c所示。 Pd(0)催化劑與碳酸炔丙酯的氧化加成得到聯(lián)烯基鈀中間體A，它與B₂Pin₂反應(yīng)生成聯(lián)烯基鈀中間體B。還原消除后，得到硼酸聯(lián)烯基6并再生催化活性Pd(0)。同時，另一分子聯(lián)烯基鈀物種A與聯(lián)烯基硼酸酯6偶聯(lián)，生成雙聯(lián)烯基鈀C，C在還原消除后得到雙聯(lián)烯基7。隨后，L_nPd與B₂Pin₂的氧化加成，然后與KHCO₃進行配體交換生成L_nPd⁺-Bpin。雙聯(lián)烯 7中的兩個聯(lián)烯單元之一插入L_nPd⁺-Bpin形成D，其進一步經(jīng)歷分子內(nèi)碳鈀化得到環(huán)丁二烯E。最后，在釋放L_nPd⁺-Bpin后生成丁富烯2。

對于銦介導(dǎo)的過程，Pd(0)物種與炔丙基溴4的氧化加成會產(chǎn)生聯(lián)烯基Pd(II)中間體A'。隨后在A'和預(yù)先形成的有機銦試劑4-In之間進行轉(zhuǎn)金屬化，得到雙聯(lián)基-Pd(II)物種C'。然后，C'還原消除得到雙聯(lián)烯中間體7'-Pd配合物F。F的氧化環(huán)金屬化產(chǎn)生五元鈀環(huán)物種G。G的最終還原消除得到丁富烯產(chǎn)物5并再生Pd(0)催化劑。

圖片來源：Nat. Chem.

基于上述機理，作者通過碳酸炔丙酯1和聯(lián)烯基硼酸酯6之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)開發(fā)了一種獲得非對稱丁富烯12的方法（Fig. 3a），以中等收率和良好立體選擇性得到非對稱丁富烯13a-c（E/Z 10:1，Fig. 3b）。此外，非對稱丁富烯15也可以由叔炔丙基乙酸酯與炔丙基溴化物的反應(yīng)形成（Fig. 3c）。具有不同電性的苯基取代基(R1)的叔3-芳基取代的炔丙基乙酸酯與該策略兼容(15a-15e)，并且其他3-烷基取代的炔丙基也可以提供相應(yīng)的產(chǎn)物15g和15h。仲炔丙基溴化物4j和仲炔丙基乙酸酯14k的反應(yīng)分別得到相應(yīng)的丁富烯15j和15k。

最后，作者還研究了丁富烯在合成中的應(yīng)用（Fig. 4）。丁富烯5a與苯中間體的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)得到具有兩個四元環(huán)的高張力螺環(huán)16，其中末端C=C鍵用于進一步的合成轉(zhuǎn)化。5a與2-重氮-2-苯乙酸甲酯的環(huán)丙烷化反應(yīng)可以得到雙環(huán)產(chǎn)物17。此外，可見光誘導(dǎo)下，2a中的二烯單元與4-氯或4-溴-苯硫醇反應(yīng)，能以良好的產(chǎn)率專一得到1,4-加合物18a和18b。2a中的兩個環(huán)外C=C鍵之一可以在HBr水溶液中氫羥基化，具有顯著的區(qū)域選擇性，形成19a。當(dāng)R基團是烯丙基單元時，2o的RCM反應(yīng)可以94%的收率獲得[4.2.0]-雙環(huán)產(chǎn)物20，其可以進一步芳構(gòu)化得到苯并環(huán)丁烷21。21的環(huán)氧化在不同當(dāng)量的m-CPBA 條件下，可以分別得到高張力的苯并環(huán)丁二螺環(huán)環(huán)氧乙烷22和23。

圖片來源：Nat. Chem.

總結(jié)：麻生明院士、鄭劍教授、陳慶安研究員團隊通過使用容易獲得的炔丙基碳酸酯或溴化物作為起始原料，開發(fā)了一種實用且全面的鈀催化構(gòu)建高張力對稱或非對稱反芳香性丁富烯的方法，該方法反應(yīng)條件溫和、底物適用性廣泛，將促進丁富烯化學(xué)的發(fā)展。

文獻詳情：

Xin Huang, Bing-Zhi Chen, Pengbin Li, Ding-Wei Ji, Jinxian Liu, Hao Zheng, Sa-Na Yang, Yan-Cheng Hu?, Boshun Wan, Xiang-Ping Hu, Chunling Fu, Yankai Huang, Jian Zheng*, Qing-An Chen*, Shengming Ma*. Palladium-catalysed construction of butafulvenes. Nat. Chem. 2022. https://doi.org/10.1038/s41557-022-01017-9