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Science：中科院動物所開發染色體編輯新技術創建全新核型小鼠

來源：中國科學院動物研究所 2022-08-26

導讀：2022年8月26日，Science 雜志在線發表了中國科學院動物研究所、北京干細胞與再生醫學研究院李偉研究員與周琪研究員團隊合作完成的題為A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion 的研究論文。該研究首次實現了哺乳動物完整染色體的可編程連接，并創建出具有全新核型（染色體組型）的小鼠。這項工作意味著生物工程技術的再次突破，為深入認識哺乳動物染色體大規模重構等結構變異對其生長發育、繁殖演化、乃至物種形成等的分子機制，開拓了“建物致知”的合成生物學研究策略并奠定了相應的技術平臺。

2022年8月26日，Science 雜志在線發表了中國科學院動物研究所、北京干細胞與再生醫學研究院李偉研究員與周琪研究員團隊合作完成的題為A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion 的研究論文。該研究首次實現了哺乳動物完整染色體的可編程連接，并創建出具有全新核型（染色體組型）的小鼠。這項工作意味著生物工程技術的再次突破，為深入認識哺乳動物染色體大規模重構等結構變異對其生長發育、繁殖演化、乃至物種形成等的分子機制，開拓了“建物致知”的合成生物學研究策略并奠定了相應的技術平臺。

染色體是遺傳物質DNA的主要載體，其在細胞中的組成及形態特征被稱為核型（染色體組型）。在漫長的生物演化過程中，染色體會發生重排（Chromosomal Rearrangement），嚙齒類動物每百萬年就會積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長類動物在每百萬年也會積累1.6種染色體重排。最典型的例子是靈長類動物進化過程中，兩條端著絲粒染色體通過羅伯遜融合形成了人類的2號染色體，而這兩條染色體在黑猩猩中卻仍然是分離的，因此人類有46條染色體，但黑猩猩卻有48條染色體。除了對于物種進化的重要意義，個體水平上發生的染色體重排往往會導致疾病的發生，如單親二倍化，不孕不育和兒童白血病等等。因此，在實驗室建立精準的染色體重排工程技術，對于研究染色體重排在物種進化、個體生殖發育與疾病中的作用具有重要價值。近些年，隨著基因組編輯技術的進展，染色體精準重排率先在基因組組成簡單且為單倍體的酵母上獲得成功。但是哺乳動物基因組比酵母基因組復雜得多，目前對哺乳動物染色體的重排只限于亞染色體水平，在哺乳動物上進行完整染色體的重排仍然面臨巨大挑戰。

本研究利用小鼠單倍體干細胞和基因編輯工具，建立了哺乳動物染色體可編程連接技術，成功將最長的染色體1號和2號（哺乳動物染色體通常按照長度由大到小順序編號）、以及中等長度的5號和4號染色體進行首尾連接，通過染色體DNA-FISH，核型分析，以及HiC等方式進一步確認了染色體的連接，同時發現染色體連接過程中可能會發生染色體的斷裂和重新連接。這些結果表明兩條獨立存在的染色體可以通過基因編輯后非同源末端連接修復的方式連接為同一條染色體，從而首次實現了哺乳動物的完整染色體重排。

在此基礎上，研究人員進一步研究了特定染色體重排連接產生的生物學影響。在細胞表型層面上，染色體連接后干細胞的多能性基因表達以及分化沒有發生明顯的變化，而最長染色體連接（2號和1號染色體連接）的單倍體干細胞二倍化速率顯著加快，且已經成為二倍體的胚胎干細胞及神經干細胞中仍會發生自發多倍化。研究證實，該現象是由于染色體長度過長致使細胞分裂異常而導致。也證明了哺乳動物細胞的染色體長度存在一定限制，對小鼠細胞而言，染色體長度上限范圍在308.3Mb – 377.6Mb之間。

為了解答特定染色體重排在動物表型層面上的影響，研究人員通過單倍體干細胞注射到卵母細胞的方式獲得染色體連接的小鼠。研究發現不同的染色體連接對小鼠產生了不同的影響，其中最長的染色體連接（2號和1號染色體連接）使得胚胎發育不能正常進行，胚胎停滯于 E12.5之前；1號和2號染色體連接后，1號染色體斷裂重新連接17號染色體，產生的小鼠則表現出了生長曲線和行為學的異常；4號和5號染色體連接的小鼠則沒有表現出明顯的異常。連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠，且進一步交配可以產生純合小鼠，也就證明了兩條染色體的連接不會導致絕對的生殖隔離。但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降，進一步探索發現，連接后的染色體雖然仍然能夠與兩條分離的同源染色體進行正常聯會，但是聯會后的同源染色體分離會出現異常。這些發現解析了染色體連接會對動物發育、行為和生殖等產生多方面的影響。

最后，研究人員還綜合分析了染色體空間結構在胚胎干細胞、神經干細胞和腦內的變化趨勢，發現隨著分化的進行，染色體的空間結構變化隨著分化而減弱。

該研究首次建立了哺乳動物完整染色體可編程連接的新技術，實現了對于超大規模基因組的編輯，為哺乳動物合成生物學增添了新的研究工具。利用合成生物學“建物致知”的研究思路，借助核型重構的獨特細胞和小鼠模型，研究發現了染色體長度的限制，為哺乳動物合成生物學進行染色體設計合成提供了重要參考；揭示了染色體重排對生殖的影響，證明了染色體重排與生殖隔離的相關性，為進化生物學研究提供了新的思路。這項研究也為建立染色體重排疾病的動物模型，研究染色體重排導致的不孕不育和腫瘤等疾病的發病機制提供了新的技術手段。

中國科學院動物研究所博士后王立賓、副研究員李治琨、博士后王樂韻、博士后許凱和博士生季甜甜為本文的共同第一作者。中國科學院動物研究所李偉研究員、周琪研究員為本文共同通訊作者。參與本課題的還有中國科學院動物研究所的毛伊幻、馬思楠、劉超、王麗穎、舒由嘉、楊寧以及安諾優達基因科技有限公司的劉濤、涂成芳、趙倩和范旭寧。