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3-烷基哌啶（吡啶）生物堿（又稱manzamine生物堿）是一類具有廣譜生物活性和新穎結(jié)構(gòu)的生物堿，一些具有代表性的3-烷基哌啶（吡啶）生物堿包括manzamine，ingenamine，haliclonin以及今天所要介紹的halicyclamine生物堿等。它們擁有相似的生源合成途徑，Baldwin和Whitehead以及Marazano分別提出過他們的生源合成假說。

Baldwin-Whitehead假說認為部分還原的雙-3-烷基二氫吡啶大環(huán)化合物A可以發(fā)生分子內(nèi)DA反應(yīng)從而得到五環(huán)亞胺陽離子中間體B。B發(fā)生還原則可以得到keramaphdine類生物堿。若發(fā)生異構(gòu)則可以得到新的亞胺陽離子C，C經(jīng)水解，開環(huán)便可以得到manzamine生物堿。若B發(fā)生逆Manich反應(yīng)，斷裂橋頭的C-C鍵則可以得到halicyclamine類生物堿。Baldwin在1998年也采取仿生的DA反應(yīng)合成了keramaphdine B（收率為0.2-0.3%），盡管收率不高，證明了他們的生源合成假說的可行性。

而Marazano則認為大環(huán)胺基戊二烯醛衍生物G或者F是關(guān)鍵中間體，經(jīng)跨環(huán)Micheal加成或插烯Mannich反應(yīng)來形成四環(huán)或五環(huán)化合物。Marazano也在1999年采取仿生合成的方式合成了halicyclamine B的雙哌啶骨架，一定程度上也證明了它們的生源合成假說的可行性。

圖1. 兩種3-烷基哌啶生物堿的生源合成假說（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Halicyclamine生物堿就是上述譜系中的一類生物堿。它們擁有廣譜的生物活性，可以抗真菌，抗細菌，也可以作為細胞毒劑。例如halicylcamine A (1) 可以抑制結(jié)核分枝桿菌H37Ra的生長，這類生物堿是潛在的一類抗結(jié)核藥物。但是這類四環(huán)生物堿還未有合成報道，合成上的挑戰(zhàn)和化學生物學上的前景促使作者對epi-tetradehydrohalicyclamine進行了合成研究。

圖2. 代表性的四環(huán)halicyclamine生物堿及相關(guān)的吡啶鹽物種（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以tetradehydrohalicyclamine B (6)和epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)作為目標分子，提出了逆合成分析（圖3）。由于目標天然產(chǎn)物etradehydrohalicyclamine B (6)和epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)中存在吡啶鹽結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)很容易發(fā)生還原，水解，開環(huán)等反應(yīng)，于是作者計劃通過H的N-烷基化這種溫和的反應(yīng)來形成大環(huán)及吡啶鹽。H則可以由I經(jīng)酰胺的α-烷基化獲得。I則可以追溯到兩個簡單的片段J和K，并通過RCAM（大環(huán)炔烴復分解反應(yīng)）構(gòu)建I中的大環(huán)。

圖3. 逆合成分析（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先從3,5-二溴吡啶 (8)出發(fā)嘗試合成10。然而在鈀、鎳、銅或鐵等催化作用下均不能得到目標產(chǎn)物10。吡啶毒化催化劑是一種可能的原因。隨后使用3-溴吡啶11與鋅試劑進行偶聯(lián)可以順利得到3-烷基吡啶12。但是對12進行吡啶C-5位的溴化和硼化都無法成功。由于吡啶-3位的偶聯(lián)反應(yīng)性較差，最終作者另辟蹊徑，首先將3,5-二溴吡啶8制成格氏試劑13，與活性更高的烯丙基溴反應(yīng)得到了烯丙基取代的吡啶15，再對15的末端烯烴進行官能團化，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱思谆财危玫搅似?/span>10。

圖4. 片段10的合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后作者對另外一個片段J進行合成，首先是嘗試從2-哌啶酮出發(fā)，經(jīng)3步簡單轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為了已知的Michael受體17。然而17與一系列的金屬試劑，包括格氏試劑、鋰試劑以及硼試劑的反應(yīng)均不能得到目標產(chǎn)物21（圖5）。于是，作者采取了極性反轉(zhuǎn)的策略，將17轉(zhuǎn)化為了硼試劑18，然而作者使用硼試劑18與10進行偶聯(lián)時也失敗了，無法得到目標產(chǎn)物21。最終作者將硼試劑18轉(zhuǎn)化為了19，采取了最新的光催化的，Ni/Ir雙金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，19在Ir催化劑作用下首先形成烷基自由基，10也與Ni催化劑發(fā)生氧化加成生成芳基Ni物種，隨后芳基Ni物種與烷基自由基反應(yīng)，再經(jīng)過還原消除，最終以60%的收率順利的得到了21。

圖5. 化合物21的合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后使用TFA脫除N-Boc，再通過N-烷基化可以順利的得到二炔化合物23。Alois Fürstner教授課題組對RCAM（大環(huán)炔烴復分解反應(yīng)）進行過很多的研究，發(fā)展了很多的催化劑以實現(xiàn)RCAM反應(yīng)。在[Mo]催化劑29的作用下，23可以發(fā)生RCAM反應(yīng)得到24，隨后與28進行酰胺的α-烷基化得到25。23也可以先進行酰胺的α-烷基化反應(yīng)生成26，再發(fā)生RCAM反應(yīng)得到25。總的收率上，23先發(fā)生RCAM再進行酰胺的α-烷基化反應(yīng)的收率會更高一些（圖6）。

圖6. 大環(huán)炔烴復分解反應(yīng)合成25（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 作者也通過單晶X-衍射實驗確定了24的結(jié)構(gòu)（圖7）。通過該單晶結(jié)構(gòu)，可以知道內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)采取的半椅式的構(gòu)象，由于內(nèi)酰胺的剛性和平面性，RCAM反應(yīng)前體化合物23中的內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)也必定是半椅式構(gòu)象，才能滿足大環(huán)化反應(yīng)的構(gòu)象。這也表明酰胺結(jié)構(gòu)在對于23的RCAM反應(yīng)是非常必要的。

圖7. 大環(huán)炔烴復分解反應(yīng)產(chǎn)物24的單晶結(jié)構(gòu)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 隨后作者開始了最后一個大環(huán)的合成工作，水和醋酸鎳的催化作用下，可以順利還原炔為順式烯烴得到30。隨后使用Vaska催化劑還原酰胺為烯胺，再使用氰基硼氫化鈉還原烯胺便可以得到叔胺32。使用TBAF脫除硅基保護基再碘代，得到烷基碘物種33，最后在乙腈中回流便可以自發(fā)得到目標天然產(chǎn)物epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)，產(chǎn)率49%（圖8）。

圖8. epi-tetradehydrohalicyclamine B (7)的全合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）