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Halichondrins作為一類有效的抗腫瘤天然產物，自被發現起就引起了學術界和制藥行業的極大關注。通過Kishi課題組與衛材藥業公司的開發，Halichondrins B的結構類似物Eribulin已成功得到了商業化應用，其臨床使用的甲磺酸鹽以商品名Halaven銷售，被用于治療轉移性乳腺癌和脂肪肉瘤(圖1)。

圖1. Halichondrin B (1), Norhalichondrin B (2), Eribulin (3)以及大環內酰胺類似物4的分子結構（圖片來源：PNAS）

圖2A為衛材藥業開發的用于Eribulin和Halichondrins B類似物合成的兩種策略。相關藥理學和構效關系研究表明，Eribulin的片段A'和Halichondrins B的片段ABCDEFG是這類分子具有活性的關鍵片段，其結構修飾可用于改善分子的生物學和藥理學特性。因此，從藥物化學的角度來看，片段A'的后期引入可以提高相關類似物的合成效率。基于此，作者嘗試開發后期引入A'片段的通用合成方法，用于Eribulin的全碳大環結構和其他Halichondrins B的大環內酯和大環內酰胺類似物的合成，為該領域下一代抗癌先導化合物的發現和優化提供可能(圖2B)。

圖2. Eribulin及其類似物的合成模式（圖片來源：PNAS）

作者首先進行了逆合成分析(圖3)：對于第一步開鏈，中間體6可通過必要的官能團轉化及關環反應得到3和5。6通過Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯和環醚化斷開其環H可逆推至片段A' (7a或7b)和片段IJKLMN (8)。

圖3. Eribulin (3)及類似物 (5)的逆合成分析（圖片來源：PNAS）

1)片段MN (17) 和片段IJKLMN (8)的優化合成。

關于片段MN (17) 和片段IJKLMN (8)的合成，作者主要是在此前報道的方法基礎上進行改進(圖4)。首先利用此前的策略，使用砌塊9和10快速合成化合物11，作為此片段合成的開始。采用鎳催化的還原環化代替此前報道的錫介導自由基環化，能以更高收率得到雙環骨架化合物13。13在C8處的優異非對映選擇性(>15:1)表明該鎳催化的還原環化是通過優勢的椅式過渡態12a進行。用 Dess-Martin試劑氧化烯丙醇化合物13 生成烯酮14，使用O₃氧化其雙鍵再與NaBH₄反應能立體選擇性合成二醇15。15經脫保護和對二醇結構的保護，一鍋法得到化合物16。最后使用Dess-Martin試劑氧化伯醇化合物16，得到目標片段 MN (17)。此8步反應的策略以14%的總收率由原料10合成出片段MN (17)，相比于此前作者報道的9步反應(總收率6.3%)有顯著進步。

圖4. 片段MN (17)的優化合成（圖片來源：PNAS）

隨后，作者繼續優化二醇化合物19的芐基脫保護反應條件(圖5)。經過條件篩選發現，化合物19 (C12位非對映異構體比例(dr)為2:1)、DDQ和BHT 的混合物在紫外光 (λ = 390 nm) 照射下，使用連續流動體系，能實現芐基保護基的高效脫除，以70%的產率生成相應的三醇中間體20 (C12位差向異構體的混合物)。最后在p-TsOH·H₂O的作用下得到籠狀化合物 21。未反應的C12-epi-20可用NaOMe處理，通過差向異構化分離回收得到20 (2.2:1 dr)。最后, 使用此前報道的方法(MsCl, Et₃N)可成功由21制備所需的磺酸酯化合物8 (片段 IJKLMN)。

圖5. 片段IJKLMN (8)的優化合成（圖片來源：PNAS）

2)片段A' (33)的合成路線及Eribulin (3)的合成研究。

作者研究了Eribulin的另一主要砌塊片段A' (33)的合成路線(圖6)。該片段的合成由易獲得的結構單元α-羥基酯22和羥基炔23出發。化合物22和23 在Co₂(CO₈)催化下發生Nicholas反應，再依次用BF₃·Et₂O和(NH₄)₂Ce(NO₃)₆處理得到非對映異構體醚24a(產率31%)和24b(產率46%)。24b在Lindlar催化劑催化下加氫再與DIBAL-H反應得到環化前體25。25用鹽酸羥胺處理，再被NaOCl氧化得到腈氧化物，其自發的1, 3-偶極環加成反應生成異噁唑啉26。隨后在Mo(CO)₆作用下發生還原N-O鍵斷裂，得到化合物27，進一步使用Me₄NBH(OAc)₃進行立體選擇性還原得到二醇28。隨后依次進行伯醇的選擇性苯硫基化、仲醇的甲基化和硫醚的氧化最終得到砜30。進一步的保護基更換和Sharpless不對稱二羥基化可以70%的產率得到化合物32，其最終發生羥基選擇性氧化得到化合物33，完成片段A'的構建。

圖6. Eribulin 片段A′ (33) 的首次合成（圖片來源：PNAS）

隨著片段A' (33)和 IJKLMN (8)的成功合成，作者又研究了它們之間的偶聯反應及進一步用于Eribulin (3)的合成(圖7)。片段33和8之間可通過NiCl₂/CrCl₂作用下發生Nozaki-Hiyama-Kishi反應以47%的收率得到化合物34，隨后在DBU作用下發生環醚化，得到化合物35。然而，作者嘗試了各種堿性條件下誘導化合物35的大環化，如LDA、NaHMDS、KHMDS和t-BuOK，均未能得到目標產物Eribulin的前體化合物36。

圖7. Eribulin (3)的合成嘗試（圖片來源：PNAS）

3)從砌塊分子28和片段IJKLMN出發實現Eribulin (3)的合成。

由于未能通過片段A' (33)和IJKLMN (8)完成Eribulin前體化合物的合成，作者重新設計了一種片段A的改進型化合物A'' (38)，希望通過碘醛底物44的合成，再進一步誘導分子內 C-C 鍵形成，完成Eribulin大環結構的構建(圖8)。首先對化合物28依次進行伯醇選擇性保護、仲醇甲基化、非對映選擇性二羥基化和二醇結構的保護，以四步45%的總收率獲得化合物37。使用TBAF脫保護再用DMP氧化伯醇，得到目標化合物A'' (38)。將片段A'' (38)與片段IJKLMN (8)進行Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯，再用DBU處理進行環醚化得到合成Eribulin的重要前體化合物40，兩步總產率56%。

圖8. 從砌塊分子28和片段IJKLMN (8)出發實現Eribulin (3)的合成。（圖片來源：PNAS）

構建Eribulin全碳大環的最后一步C-C鍵形成是極具挑戰性的工作。此前，Kishi等人了采用分子內Nozaki-Hiyama-Kishi反應(碘代烯烴/炔烴-醛偶聯)、閉環復分解和Horner-Wadsworth-Emmons烯基化反應用于構筑該大環。K. C. Nicolaou教授課題組首先將化合物41轉化為各種潛在的重要前體(42、44 和45)，用于后續轉化。然而，使用 SmI₂誘導化合物42的醛-酯大環化無法形成C-C鍵。隨后作者將碘-醛化合物44轉化為TBS保護的氰基醇化合物45，嘗試以此為前體在堿性條件下發生烷基碘的取代反應，從而構筑C-C鍵。但在篩選了LDA、LiHMDS和DBU等強堿后均未能生成大環46。因此作者嘗試直接使用碘-醛化合物44作為前體進行C-C偶聯，開發全新的使用烷基鹵代物直接與醛偶聯的新方法。通過仔細優化反應條件，最終發現使用CoPc/CrCl₂試劑組合，KI為添加劑能以最優67%的產率獲得關環產物47(圖9)。

圖9. 化合物44的大環化反應條件篩選（圖片來源：PNAS）

完成最具挑戰性的大環構建之后，只需要三步反應即可完成Eribulin的全合成(圖8)。首先使用Dess-Martin試劑氧化化合物47上的醇羥基，再對二醇結構進行脫保護得到化合物48。最后二醇48通過選擇性磺酰化再進行胺化能以67%的收率成功得到Eribulin。

4)Halichondrin B 類似物大環內酰胺4的合成.

為擴大該合成策略的應用，作者進一步將其用于Halichondrin B類似物大環內酰胺化合物4的合成(圖10)。首先，三環酮化合物49被立體選擇性還原得到非對映異構體50a和50b，其可通過色譜進行分離。醇50b依次進行磺酰化和親核取代疊氮化得到構型反轉的疊氮化合物51。進一步還原為胺并用Boc基團保護得到化合物52，隨后脫去醇上的硅保護基并用DMP氧化得到醛53(片段EFG)。對片段EFG(53)和片段IJKLMN(8)進行鎳催化Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯，得到產物54，產率72%。54在DBU處理條件下得到優勢構型環醚產物55，再用TBSOTf進行保護基替換得到化合物56。最后發生脫保護和水解游離出羧基和氨基，并在EDCl和HOAt作用下以73%的收率獲得目標大環內酰胺產物4。

圖式10. Halichondrin B 類似物大環內酰胺4的合成（圖片來源：PNAS）